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子宫颈上皮内瘤变的诊断及处理(CIN)——不可忽视的宫颈癌前病变宫颈癌流行病学•我国每年新增病例13.15万人，占世界总发病人数1/3，每年约5万人死于宫颈癌•我国40岁患者80年代占6.0%。90年代升为21.3％•存在种族、民族间的差异•农业人口多于非农业人口，多来自经济落后的偏僻农村或缺水的山区宫颈上皮内瘤变的分级•CIN包括宫颈非典型增生和宫颈原位癌分级CINICINIICINIII反映了宫颈癌发生演进的过程子宫颈病变的特点1.子宫颈是可看到的内生殖器官易于直接检视三阶梯诊断步骤简单明确（细胞学-阴道镜-组织学检查Cytoiogy-Colposcopy-Histology,CCH）癌瘤筛查技术便于应用2.子宫颈病变进展缓慢渐进性消退或可逆性HPV感染状态HPV与子宫颈癌•约35种型别涉及生殖道感染，20种与肿瘤相关•HPV分为低危型HPV和高危型HPV•低危型HPV：6，11，42，43，44等，常引起外生殖器湿疣等良性病变•高危险型HPV如HPV16．18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等，与宫颈癌及宫颈上皮内瘤样病变（cervicalintraepithelialneoplasm，CIN）的发生相关HPV感染的人群分布•HPV感染率高低取决于人群的年龄和性行为习惯•HPV感染通过性生活传播，通常无症状•HPV感染十分常见，全世界妇女中每年约有4％～20％的新感染病例•年轻的性活跃妇女HPV感染率最高，感染的高峰年龄在18～28岁HPV感染的几个要素•HPV感染可以表现为长期的隐性感染。而且大多数30岁前妇女会在感染HPV9-15个月后通过自身免疫把病毒清除掉•而持续感染HPV高危型病毒的妇女则其发生宫颈上皮高度病变的风险增加250倍•持续感染HPV高危型病毒是引致并维持CINIII病变至癌变的必要条件CIN是宫颈癌前病变宫颈癌的病理发展过程HPV感染持续HPV感染细胞分化高度病变CIN癌症免疫因子其它致癌因子辅助效应子宫颈上皮内瘤变(CIN)宫颈原位癌（cervicalcarcinomainsitu）宫颈浸润癌（invasivecervicalcarcinoma）CIN的病理特点•宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度异型细胞代替•异型细胞由基底膜以上向表面延伸•细胞核异型性，核增大深染，核分裂相增多•细胞极向紊乱至消失*细胞异型性轻；*异常增殖细胞位于上皮层下l／3；*中、表层细胞正常。轻度不典型增生（CINⅠ级）中度不典型增生（CINⅡ级）中度不典型增生（CINⅡ级）：*细胞异型性明显；*异常增殖细胞限于上皮层的下2／3，未累及表层；*基底膜完整*细胞异型性显著；*异常增殖细胞扩展至上皮层的2／3以上或可达全层；*基底膜完整重度不典型增生（CINⅢ级）宫颈原位癌（CINⅢ级）(cervicalcarcinomainsitu)•区别于早期浸润癌:原位癌只限于上皮内，基底膜完整。•区别于重度不典型增生：细胞异型性较重度不典型增生严重。•原位癌常与不典型增生、早期浸润癌或浸润癌同时存在转归•可逆性及进展性•轻度消退的可能性大于中、重度；重度发展为癌的可能性多于轻、中度•转常率Ⅰ级:13.5%Ⅱ级:10%Ⅲ级:9.8%•转癌率Ⅰ级:0.97%Ⅱ级:4.2%Ⅲ级:23.7%宫颈癌有那么可怕吗？•目前唯一病因明确的癌症•可以早期发现和预防•有望被彻底消灭的癌症•一种感染性疾病，是可以预防、治疗、治愈的，关键在于早期预防和消除HPV感染宫颈病变的检查宫颈病变的检查方法•妇科检查和肉眼观察法•细胞学检查•HPV检测•阴道镜检查•锥切•LEEP•PET•组织病理学检查是最后确诊的唯一依据妇科检查•对宫颈的情况进行最直观的了解，必不可少•糜烂情况、是否有肥大增生•质地如何•是否存在接触性出血肉眼观察•3~5%的冰醋酸染色•4~5%的碘液染色•假阳性和假阴性率都较高,可靠性较低细胞学检查分类•1954年,提出的“巴氏五级分类法”•1967年Richart提出宫颈上皮内瘤变（CIN）•1988年,WHO建议使用描述性报告（TBS）与CIN一致的报告系统。•1988年12月，美国国立癌症研究所(NCI)在Bethesda召开会议，提出宫颈／阴道细胞学TBS分类的依据，•1991年对TBS进行修订•2001年4月和9月重新评估、修改、完善，•目前应用TBS描述性分类细胞学检查•巴氏涂片1943年由Papanicolaou提出•取材：在鳞柱交界处（移行带）•巴氏涂片筛查使宫颈浸润癌的发病率降低了70％～90％。•巴氏涂片的局限性：受多因素的影响（取材方法、涂片制作、染色技巧、阅片水平等），导致假阴性的出现，假阴性率约15％～40%。超薄液基细胞学检查•制片技术的改善--薄层液基细胞学（Liquid-Basedmonolayers）（1）收集更多的细胞、全部放入保存液（2）避免损失、避免干燥变形（3）程序化处理，去除血液、粘液等（4）精密滤过、均匀薄片、清晰易读TBS分期（2001）鳞状细胞4级分类：•不典型鳞状细胞（ASC）–意义不明的不典型鳞状细胞（ASCUS）–不除外上皮内高度病变的不典型细胞（ASC-H）•鳞状上皮内病变–低度鳞状上皮内病变（LSIL）–高度鳞状上皮内病变（HSIL）•鳞状细胞癌（SCC）细胞学检查:TBS分期取消不明确意义的不典型腺细胞(AGUS）分为：•不典型腺细胞（AGC）•倾向于肿瘤的不典型腺细胞（AGC-favorneoplasia，AGC-fn）•颈管原位腺癌（CIS）•腺癌宫颈和颈管活检及宫颈管诊刮术：•是确诊CIN和宫颈癌最可靠和不可缺少的方法•在宫颈鳞柱交界处3、6、9、12点四处取活检•或在碘试验不着色区、荧光素检查异常处•阴道镜下上皮及血管异常区或肉眼观察的可疑癌变部位取多处组织宫颈环状电挖术（LEEP）及移型带大的环状切除术（LLETZ）•LEEP是一种高频电刀；•用于CIN及早期浸润癌的诊断及治疗。•适应症：①不满意的阴道镜检查；②颈管诊刮术阳性；③细胞学和颈管活检不一致；④重度非典型增生及原位癌(CINⅢ)。•此种方法具有热损伤性质，应切除范围较病灶大，方不影响早期浸润癌的诊断。宫颈锥形切除术：•①宫颈细胞学检查多次为阳性，而宫颈活检及颈管诊刮术为阴性时；•②细胞学检查与阴道镜检查或颈管诊刮术结果不符；•③活检诊断为宫颈原位癌或微灶间质浸润癌，但不能完全除外浸润癌；•④高级别CIN病变超出阴道镜检查范围，延伸到颈管内；•⑤临床怀疑早期腺癌，细胞学检查阴性，阴道镜检查未发现明显异常。正电子发射型计算机断层显像（PET）•其原理是将人体代谢所必需的物质标记上短寿命的放射性核素（如18F）制成显像剂（氟代脱氧葡萄糖，FDG）注入人体后进行扫描成像；•绝大部分恶性肿瘤葡萄糖代谢高，静脉注射后会在恶性肿瘤细胞内积聚起来，目前PET检查85％是用于肿瘤的检查；•优点：灵敏度高、特异性高、全身显像、安全性好。宫颈病变及宫颈癌的筛查•所有有性活动或年龄超过18岁的妇女，都应每年进行一次宫颈细胞学涂片检查，当连续三次或三次以上检查均获得满意且正常的结果，则可由医生决定对低度危险者减少检查次数——ACOG，1995细胞学阴道镜组织学坚持三阶梯诊断程序鉴别诊断•子宫颈炎•粘膜下肌瘤•子宫颈癌•子宫颈湿疣CIN的治疗治疗原则•根据CIN级别，参照HPV检测结果，明确诊疗目的，使治疗规范化•根据病人年龄、婚育情况、病变程度、范围级别及症状、随诊及技术条件、病人意愿等综合考虑，做到治疗个体化•CINⅠ级按炎症治疗，必要时活检。对合并湿疣或HPV16/18型DNA阳性者，或精神紧张者可进行物理治疗或手术治疗CINIII•CINⅢ级以手术为主，年轻有生育要求者可行宫颈锥切，术后密切定期随访。无生育要求者可行全子宫切除术•治疗后每3~6月随访一次。•CINⅡ级按炎症治疗，采用物理治疗：电熨、冷冻、激光、红外线治疗，或行宫颈锥切术分类TBS(TheBethesdaSystem）系统为目前常用病理学分类方法(一)宫颈鳞状细胞1、正常范围(WNL)2、非典型鳞状细胞(ASC)(1)不明确意义的非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)(2)不除外高度病变的非典型鳞状上皮细胞(ASC-H)宫颈病变细胞学阴道镜检查组织活检颈管诊刮HPV检测（-）CINICINIICINIII定期复查物理治疗LEEP锥切（CKC）或全子宫切除3、鳞状上皮内病变SquamousIntraepithlialLision,SIL(1)低度鳞状上皮内病变LSIL;CINⅠ(2)高度鳞状上皮内病变HSIL;CINⅡ/CINⅢ4鳞状细胞癌SCC(二)宫颈腺细胞1、不典型腺细胞atypicalgrandcells,AGC2、倾向于肿瘤的不典型腺细胞AGC–favorneoplasia3、颈管原位腺癌AIS4、腺癌TBS分类和CIN分类的对应关系筛查妇科肿瘤循证治疗学建议：复查细胞学和HPV无意义，应做阴道镜＋宫颈管诊刮，对病理学阴性的患者，做宫颈冷刀锥切术(一)宫颈HPV感染(二)CINⅠ处理(三)CINⅡ、Ⅲ处理(四)宫颈癌处理处理妇科肿瘤循证治疗学建议：可以考虑做宫颈锥切术或LEEP术•CINⅡ、Ⅲ治疗后随访方法及时间:•(1)3个月复查细胞学+HR-HPV,异常者行阴道镜检查。•(2)连续两次阴性,6个月后复查,再次阴性者每年筛查一次。宫颈锥切？？？•CINIII宫颈锥切？？？子宫切除•60年代以来的临床研究表明，阴道镜下多点活检提供的组织学诊断的准确性与锥切一致。•协和医院在07年提出的妇科规范化诊治建议：特殊情况下，可考虑宫颈锥切明确诊断：1、EEC不能观察到鳞－柱交界区；2、ECC报告CINII-III；3、阴道镜检查怀疑为隐匿型浸润，活检为CINIII；4、细胞学和组织学检查结果差别过大；5、可疑腺癌；6、活检诊断微小浸润。扼住CIN的脖子