药物分析生物碱类药物的分析

第六节生物碱类药物的分析生物碱（alkaloids）是一类重要的天然有机化合物，多数具有复杂的氮杂环结构，生理活性显著，多显碱性,绝大多数存在于植物体内，已有数十种广泛应用于临床。中国药典收录的生物碱类化学药物主要有苯烃胺类、托烷类、喹啉类、吲哚类、黄嘌呤类等。（一）概述（二）常见药物的结构与性质一、生物碱类药物性质与结构分析性状大部分由C、H、O、N等元素组成多为结晶或非晶型固体无色，少数为有色物质多具有苦味，个别味极苦而辛辣，一般无臭固体多具有确定的熔点，部分具有挥发性或升华性。（一）概述多具有碱性，受电效应及立体效应等影响，强弱差异较大。碱性顺序为：•季铵碱＞脂环胺和脂肪胺＞芳香脂胺＞氨＞芳胺＞N-芳杂胺＞环酰胺（近中性）；吗啡兼有两性；茶碱显酸性。碱性的生物碱可利用碱性与酸成盐，如盐酸麻黄碱；碱性极弱的生物碱，以游离状态存在，如咖啡因和利血平。碱性游离生物碱大都不溶或难溶于水，溶于或易溶于有机溶剂碱性生物碱在稀酸溶液中成盐而溶解。生物碱的盐类多易溶于水，不溶或难溶于有机溶剂溶解性多具旋光性。中国药典中对许多生物碱都规定了旋光度测定。旋光性药典收载药物中国药典（2010年版）主要收载有麻黄碱、伪麻黄碱、秋水仙碱、阿托品、山莨菪碱、硫酸奎宁、奎尼丁、吗啡、可待因、小檗碱、士的宁、长春碱、长春新碱、利血平、咖啡因、茶碱、毛果芸香碱、川芎嗪等常用生物碱类药物（二）常见生物碱类药物的结构与性质1.苯烃胺类生物碱2.托烷类生物碱3.喹啉类生物碱4.异喹啉类生物碱5.吲哚类生物碱6.黄嘌呤类生物碱其它种类1.苯烃胺类生物碱①药物结构②理化性质盐酸麻黄碱（ephedrinehydrochloride）盐酸伪麻黄碱（pseudoephedrinehydrochloride）秋水仙碱（colchicine）一、生物碱类药物性质与结构分析①苯烃胺类药物结构OHHNHHCH3CH3·HCl盐酸麻黄碱（ephedrinehydrochloride）白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦一、生物碱类药物性质与结构分析盐酸伪麻黄碱（pseudoephedrinehydrochloride）①苯烃胺类药物结构白色结晶性粉末，无臭、味苦一、生物碱类药物性质与结构分析OHHHH3CHNCH3·HCl①苯烃胺类药物结构秋水仙碱（colchicine）淡黄色结晶性粉末一、生物碱类药物性质与结构分析OOCH3H3COHNCH3OHH3COH3CO②苯烃胺类药物理化性质性状及溶解性碱性氨基醇双缩脲反应旋光性紫外特征吸收一、生物碱类药物性质与结构分析盐酸麻黄碱水中易溶，乙醇中溶解，三氯甲烷和乙醚中不溶；盐酸伪麻黄碱极易溶于水，易溶于乙醇，微溶于三氯甲烷；秋水仙碱无臭，遇光色渐变深，乙醇、三氯甲烷中易溶，水中溶解，乙醚中极微溶。②苯烃胺类药物理化性质性状及溶解性一、生物碱类药物性质与结构分析麻黄碱和伪麻黄碱，碱性较强，易与酸成盐；秋水仙碱碱性很弱，不与酸成盐。②苯烃胺类药物理化性质碱性一、生物碱类药物性质与结构分析盐酸麻黄碱和伪麻黄碱具有氨基醇结构，可发生双缩脲反应。②苯烃胺类药物理化性质氨基醇双缩脲反应一、生物碱类药物性质与结构分析盐酸麻黄碱为左旋体，50mg/ml溶液测定比旋度为－33～－35.5；盐酸伪麻黄碱为右旋体，50mg/ml溶液测定比旋度为＋61.0～＋62.5；秋水仙碱为左旋体，10mg/ml溶液比旋度为－425～－450。②苯烃胺类药物理化性质旋光性一、生物碱类药物性质与结构分析②苯烃胺类药物理化性质紫外特征吸收盐酸伪麻黄碱0.5mg/ml溶液在251、257、263nm波长处有最大吸收；秋水仙碱在243与350nm波长处的吸光度比值为1.70～2.00。一、生物碱类药物性质与结构分析2.托烷类生物碱硫酸阿托品（atropinesulfate）消旋山莨菪碱（raceanisodamine）氢溴酸东莨菪碱（scopolaminehydrobromide）①药物结构②理化性质一、生物碱类药物性质与结构分析硫酸阿托品（atropinesulfate）①托烷类药物结构无色结晶或白色结晶性粉末，无臭一、生物碱类药物性质与结构分析NOOHCH3O2·H2SO4·H2O消旋山莨菪碱（raceanisodamine）①托烷类药物结构白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦一、生物碱类药物性质与结构分析NHOHOOHCH3HO氢溴酸东莨菪碱（scopolaminehydrobromide）①托烷类药物结构无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，具有微风化性一、生物碱类药物性质与结构分析·HBr·3H2OHHONOOCH3O②托烷类药物理化性质溶解性碱性稳定性旋光性莨菪酸反应一、生物碱类药物性质与结构分析②托烷类药物理化性质溶解性硫酸阿托品水中极易溶解，乙醇中易溶；消旋山莨菪碱在乙醇或盐酸中易溶，水中溶解；氢溴酸东莨菪碱水中易溶，乙醇中略溶，三氯甲烷中极微溶，乙醚中不溶。一、生物碱类药物性质与结构分析②托烷类药物理化性质碱性托烷类生物碱氮原子位于五元环内，为叔氮碱性较强，易与酸成盐。·HBr·3H2OHHONOOCH3O一、生物碱类药物性质与结构分析为莨菪醇和莨菪酸组成的酯类物质易于发生水解。②托烷类药物理化性质稳定性一、生物碱类药物性质与结构分析·HBr·3H2OHHONOOCH3O氢溴酸东莨菪碱为左旋体，50mg/ml溶液比旋度为－24～－27；硫酸阿托品和消旋山莨菪碱均为消旋体，无旋光。②托烷类药物理化性质旋光性一、生物碱类药物性质与结构分析水解生成莨菪酸，可为发烟硝酸硝化，在碱性醇溶液中呈现深紫色，后转暗红色，最后颜色消失（Vatili反应）；亦可与硫酸、重铬酸钾在加热条件下，发生氧化反应而生成具有苦杏仁味的苯甲醛。②托烷类药物理化性质莨菪酸反应一、生物碱类药物性质与结构分析①药物结构②理化性质3.喹啉类生物碱硫酸奎宁（quininesulfate）硫酸奎尼丁（quinidinesulfate）一、生物碱类药物性质与结构分析硫酸奎宁（quininesulfate）白色细微的针状结晶，轻柔，易压缩，无臭，味极苦，遇光渐变色①喹啉类药物结构一、生物碱类药物性质与结构分析CH3ONNHHCCH2HOHH·H2SO4·2H2O2硫酸奎尼丁（quinidinesulfate）①喹啉类药物结构白色细针状结晶一、生物碱类药物性质与结构分析NCH3ONHHCCH2HHHO·H2SO4·2H2O2②喹啉类药物理化性质溶解性碱性6位含氧的喹啉衍生物旋光性荧光特性一、生物碱类药物性质与结构分析溶解性②喹啉类药物理化性质硫酸奎宁，易溶于三氯甲烷-无水乙醇（2∶1）的混合液，水、乙醇、三氯甲烷、乙醚中微溶。硫酸奎尼丁，易溶于沸水，溶于三氯甲烷、乙醇，水中微溶，不溶于乙醚。一、生物碱类药物性质与结构分析碱性②喹啉类药物理化性质均具有喹啉环和喹核碱，含有二个氮原子喹啉氮为芳香氮，碱性较弱，不可与酸成盐；喹核氮为脂环氮，是叔氮，碱性较强，可与酸成盐1分子硫酸与2分子药物成盐。·H2SO4·2H2ONCH3ONHHCCH2HOH2H喹核氮喹啉氮一、生物碱类药物性质与结构分析②喹啉类药物理化性质硫酸奎宁和硫酸奎尼丁是对映异构体，仅喹核碱部分立体结构不同，硫酸奎宁是左旋体，20mg/ml水溶液比旋度为－237～－244；硫酸奎尼丁为右旋体，20mg/ml水溶液，比旋度为＋275～＋290。旋光性一、生物碱类药物性质与结构分析②喹啉类药物理化性质与氯水、氨水发生绿奎宁反应。6位含氧的喹啉衍生物一、生物碱类药物性质与结构分析②喹啉类药物理化性质在稀酸条件下，均显蓝色荧光，可用于鉴别。荧光特性一、生物碱类药物性质与结构分析①药物结构②理化性质4.异喹啉类生物碱硫酸吗啡（morphinesullfate）盐酸吗啡（morphinehydrochloride）磷酸可待因（codeinephosphate）盐酸小檗碱（berberinehydrochloride）一、生物碱类药物性质与结构分析硫酸吗啡（morphinesullfate）白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，遇光易变质①异喹啉类药物结构OOHHHHNHOH3C·H2SO4·5H2O2一、生物碱类药物性质与结构分析盐酸吗啡（morphinehydrochloride）白色，有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，遇光易变质①异喹啉类药物结构OOHHHHNHOH3CHCl·3H2O·一、生物碱类药物性质与结构分析磷酸可待因（codeinephosphate）白色细微的针状结晶性粉末，无臭，有风化性①异喹啉类药物结构一、生物碱类药物性质与结构分析OOHHHHNCH3OCH33/2H2O·H3PO4·盐酸小檗碱（berberinehydrochloride）黄色结晶性粉末，无臭，味极苦①异喹啉类药物结构NOOCH3OCH3OCl-·2H2O一、生物碱类药物性质与结构分析②异喹啉类生物碱理化性质溶解性酸性和碱性吗啡生物碱的特征反应还原性小檗碱的呈色反应一、生物碱类药物性质与结构分析溶解性②异喹啉类药物理化性质硫酸吗啡与盐酸吗啡，在水中溶解，乙醇中略溶，三氯甲烷和乙醚中不溶；一、生物碱类药物性质与结构分析酸性和碱性②异喹啉类药物理化性质吗啡结构中具有酚羟基和叔氮基团，具有酸碱两性，可溶于氢氧化钠溶液和盐酸溶液，但碱性略强；可待因分子中酚羟基被甲氧化，仅有叔氮基团，碱性较强，不溶于氢氧化钠溶液；小檗碱具有α-羟胺结构，能形成醇式、季铵式、醛式互变异构，季铵式最稳定，并离子化呈强碱性，可与酸成盐。一、生物碱类药物性质与结构分析②异喹啉类药物理化性质吗啡A环酚羟基具有弱还原性，易被氧化；可待因不具有酚羟基，不易氧化此性质可用于区别吗啡和可待因。还原性一、生物碱类药物性质与结构分析②异喹啉类药物理化性质与甲醛试液的Marquis反应与钼硫酸试液的Frohde反应。吗啡生物碱的特征反应一、生物碱类药物性质与结构分析②异喹啉类药物理化性质游离小檗碱可与丙酮结合为丙酮小檗碱，析出黄色沉淀；220℃加热可分解为红色的小檗红碱；在酸性溶液中加漂白粉（或通氯气）溶液即显樱红色；与5％没食子酸水浴加热，显翠绿色。小檗碱的呈色反应一、生物碱类药物性质与结构分析①药物结构②理化性质5.吲哚类生物碱硝酸士的宁（strychninenitrate）利血平（reserpine）硫酸长春碱（vinblastinesulfate）硫酸长春新碱（vincristinesulfate）一、生物碱类药物性质与结构分析硝酸士的宁（strychninenitrate）OONN·HNO3无色针状结晶或白色结晶性粉末，无臭，味极苦①吲哚类药物结构一、生物碱类药物性质与结构分析利血平（reserpine）白色或淡黄褐色的结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，遇光色渐变深NHNOOOCH3OCH3OCH3CH3OOCH3OHHHHOCH3HH①吲哚类药物结构一、生物碱类药物性质与结构分析硫酸长春碱（vinblastinesulfate）白色或类白色的结晶性粉末，无臭，有引湿性，遇光或热易变黄NHNOHHCH3OCH3ONNOCH3OH3CHHOOCH3OCH3HCH3OH·H2SO4①吲哚类药物结构一、生物碱类药物性质与结构分析硫酸长春新碱（vincristinesulfate）白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，遇光或热易变黄①吲哚类药物结构NHNOHHCH3OCH3ONNOCH3OCHOHHOOCH3OCH3HCH3OH·H2SO4一、生物碱类药物性质与结构分析②吲哚类生物碱理化性质溶解性碱性士的宁旋光性利血平的还原性利血平吲哚环β-位氢长春碱与长春新碱一、生物碱类药物性质与结构分析溶解性硝酸士的宁沸水中易溶，水中略溶，微溶于乙醇、三氯甲烷，乙醚中不溶；利血平三氯甲烷中易溶，丙酮或苯中微溶，不溶于水、甲醇、乙醇或乙醚；硫酸长春碱和长春新碱水中易溶，甲醇、三