(分子生物学本科生课件)细胞信号转导

细胞信号转导跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信号传导的一般过程1、启动配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，将信号传给第二信使分子。2、放大和整合多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传递信息，实现信号的放大与整合。3、效应信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节细胞在转导信号过程中的基本方式包括：①改变细胞内各种信号转导分子的构象②改变信号转导分子的细胞内定位③促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚④改变小分子信使的细胞内浓度或分布信号转导的基本特征细胞的信号转导是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程级联放大效应具有专一性又有相似性细胞对胞外信号正确反应的能力依赖于它对自身信号通路的调控，如反馈调节具有综合或发散的特点具有通用性和多样性信号转导的网络化NetworkCrosstalking不同种类受体或配体的相互作用不同种类的蛋白激酶的相互作用不同转录因子与DNA元件的相互作用细胞信号转导Signalingtransduction研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络系统。信息传递途径的交联对话表现为：（1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA.（2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其α，β亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，σ亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，PLC产生IP3和PAG，激活PKC；另外也可激活Ras途径和mTOR途径。细胞信号转导主要途径模式图IP3:三磷酸肌醇；DG：二酰甘油；PKA：依赖cAMP的蛋白激酶；PKC：依赖Ca与磷脂的蛋白激酶；CaM.PK：依赖Ca.CaM.d蛋白激酶；CDPK：依赖Ca的蛋白激酶；MAPK：有丝分裂原蛋白激酶；JAK；另一种蛋白激酶；TF：转录因子G蛋白介导的跨膜信号转导模型①当异三聚体型G蛋白的α亚基与GDP结合，并构成αβγ三聚体时呈无活性状态。②当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与Gα相互作用，GDP从Gα脱落而与GTP结合，G蛋白被激活。③Gα与βγ亚基分离，分别与效应蛋白（酶）发生作用。④Gα的GTPase将GTP水解为GDP，Gα重新与βγ亚基结合而失活。•cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；•概念：细胞外信号和G蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。G蛋白在cAMP-PKA通路中的作用–胞外信息分子（第一信使）–膜受体–G蛋白–腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)–第二信使——cAMP–蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-蛋白激酶A通路组成要素•反应链：•激素等→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP•真核细胞、cAMP通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统（PKA）实现调节作用。•PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用机制cAMP是第一个被发现的第二信使。1971年获诺贝尔生理学和医学奖EarlWilburSutherlandJr（1915-1974）萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）1915~1974Wnt信号通路Wnt蛋白Fz受体家族和辅助受体LRP5/6家族抑制β-catenin的降解β-catenin转运到核内与T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)相互作用启动下游靶基因如AP-1、c-Myc、CyclinD1、survivin、Bcl-2和PCNA等的转录ZhaoB,etal.Genes&Development2010;24:862-874.Hipposignalingpathway细胞凋亡信号通路JAK-STAT信号通路配体与受体结合导致受体二聚化二聚化受体激活JAKJAK将STAT磷酸化STAT形成二聚体，暴露出入核信号STAT进入核内，调节基因表达主要由三个成分组成：酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STATJAK-STAT信号通路与肿瘤JAK激酶、Src激酶及Abl激酶等基因的突变可导致STAT蛋白持续激活，从而是细胞发生恶性转化，如白血病。“STAT蛋白肿瘤检测指标”Ras信号通路与肿瘤相关的Ras通路最主要的有两条：1)Ras，PI(3)K，mTOR通路2)Ras，Raf，ERK通路Ras信号通路与肿瘤Ras突变、BRAF突变、EGFR过度表达。ERBB2扩增、PTEN缺失及PI3K扩增都可能导致肿瘤发生。“Ras、Raf、PIK3CA和EGFR等肿瘤检测指标”NF-kB信号通路NF-kB的持续激活可激活其下游基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9及使VEGF过度表达来促进肿瘤生长。Wnt信号通路主要成员有：分泌蛋白Wnt家族，Frizzled，GBP-Frat，GSK3，APC，Axin，β-catenin，TCF/LEF家族转录因子APC的突变、β-catenin的突变与失调都可导致肿瘤的发生“APC、β-catenin可作为肿瘤检测指标”Notch信号通路信号通路与药物靶点已经获准面世的药物极其作用靶点靶向受体酪氨酸激酶信号途径抑制剂如EGFR酪氨酸激酶抑制剂非受体酪氨酸激酶抑制剂如Src酪氨酸激酶抑制剂蛋白激酶C抑制剂细胞周期蛋白激酶抑制剂抗血管生成抑制剂