膀胱癌化疗的进展

膀胱癌化疗的进展舟山医院泌尿外科陈炳美国的肿瘤患者中，膀胱癌的患病率排名第5，每年大约有70,530新发病例，并有14,680患者死于该病。约有30%的膀胱肿瘤患者为肌层浸润性尿路上皮癌，其中大部分患者死于远处转移。因此，如何控制肿瘤复发、转移成为治疗的重中之重。膀胱腔内化疗药物传统用药为主噻替哌丝裂霉素C阿霉素类、表阿霉素（pharmorubicinepirubicin表柔比星）吡柔比星（吡喃阿霉素），Pirarubicin环氧甘醚（依托格鲁，ethoglucid）鬼臼树脂的衍生物米托蒽醌（NSC-301739D;novantrone，Mitoxantrone）阿糖苷胞嘧啶，是一种功能为抗代谢的药物。卡介苗（bacillusCalmette-Guerin，BCG)激活树突状细胞。BCG刺激不成熟的树突状细胞，3天内成熟，显示了高度的淋巴细胞刺激潜能，并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞.BCG诱发的p21表达和使肿瘤细胞周期停止于G1/S期中间（interface）。BCG提取物诱发IgG抗体反应BCG触发CD8T淋巴细胞抗癌反应新的抗癌药物苏拉明（Suramin）：阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体-受体间的结合。紫杉醇（Paclitaxel）类：膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实，本药2小时的治疗导致70～90%的肿瘤细胞凋亡。通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用。它莫昔芬（Tamoxifen）：激素类药物，通过体外研究发现，本药不但能够增强其他抗癌药物的作用，而且其本身也有显著的细胞毒性。吉西他滨（gemcitabine）：2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药，抑制DNA脱氧核苷酸合成。全身化疗药物趋势是联合用药药物吉西他滨（gemcitabine）：2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物，新的抗代谢类抗癌药抑制DNAs合成不仅用于全身化疗，也用于膀胱腔内化疗体外膀胱癌细胞株研究证明本药具有放射线增敏作用，这种作用与P53无关。紫杉类（Taxoids）：新一类抗癌药紫杉醇paclitaxel(Taxol@)多西他赛多西紫杉醇docetaxel(Taxotere@)一种抗微管药物，抑制DNA前体的结合和凋亡。异磷酰胺（Ifosfamide）：烷化剂和免疫抑制药浅表性（Ta-T1）膀胱癌化疗膀胱癌的危险度和膀胱腔内化疗浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度根据危险分度采用不同的化疗方法低度危险：单个肿瘤、Ta,G1，直径小于3cm高度危险：T1,G3,多灶性或频繁复发中度危险：所有其他肿瘤、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。所有浅表性癌，TUR后单剂量膀胱腔内化疗.TUR后6小时内，膀胱灌注化疗可以减少复发率50%，因此推荐用于所有病人。开放手术不适用，BCG不能早期用。中度危险的膀胱癌需要继续膀胱内化疗，早期冲洗可以减少维持冲洗的时间，鼓励使用。单个Ta-T1,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱冲洗后，复发率0.2/年。中度和高度危险的病人，在每周1次冲洗4-8周后，每月1次。反复膀胱内化疗的用途尚不清楚，对高度复发危险的病人，提倡每月维持化疗。对中度危险的病人，维持化疗6个月，不能进一步减少复发。如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。如果出现复发，重新开始初期膀胱内化疗程序。频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗。如果病变进展为侵袭膀胱肌层，则按浸润性癌相应方法处理。膀胱癌的系统化疗为什么要考虑全身化疗？肌层浸润性膀胱癌在根治性膀胱切除后，50%以上病人要发生转移，5年生存率36—54%。高度危险病人如pT3-pT4和/或pN+M0,5年生存率25-35%。1/3转移发生在膀胱，多数病人发生远处转移。包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到40—70%.因此近年来，开始使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌，作为新辅助治疗或辅助治疗。肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗目的（针对T2-T4a肌层浸润的膀胱癌）根治性膀胱切除前或放疗前给药，治疗微转移，以改善生存率。综合治疗-保留膀胱。主要研究成果TheMedicalResearchCouncil(MRC),UKandtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC)已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究时间：1989年11月-1995年7月病例：总数：976病人，20个国家，106个中心491例随机-CMV485例随机-noCMV。方案：顺铂（cisplatin）+甲氨蝶呤（methotrexate）+长春新碱（vinblastine）(CMV)化疗，随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照结果平均随访7.4年CMV化疗显示一致性的生存益处3年生存率提高5.5%中位存活时间44月vs37.5月。“Neoadjuvantcisplatin,methotrexate,andvinblastinechemotherapyformuscle-invasivebladdercancer:arandomisedcontrolledtrial.Internationalcollaborationoftrialists,”TheLancet,vol.354,pp.533–540,1999.R.R.HallandIntlCollaborationofTrialistsoftheMRCAdvancedBladderCancerGroup,“Updatedresultsofarandomizedcontrolledtrialofneoadjuvantcisplatin(C),methotrexate(M)andvinblastine(V)chemotherapyformuscle-invasivebladdercancer,”inProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO’02),vol.21,May2002.TheUSASouthwestOncologyGroup(SWOG)Intergrouptrial方法：3个周期的新辅助治疗methotrexate,vinblastine,adriamycinandcisplastin(MVAC)chemotherapy，根治性膀胱切除，对照组单独膀胱切除。时间：1989年11月-1995年7月病例：总数：307病人平均随访时间：8.7年。结果：死亡危险减少25%。平均生存：单独手术46个月，MVAC联合组77个月(p=0.06).H.B.Grossman,R.B.Natale,C.M.Tangenetal.,“Neoadjuvantchemotherapypluscystectomycomparedwithcystectomyaloneforlocallyadvancedbladdercancer,”NewEnglandJournalofMedicine,vol.349,no.9,pp.859–866,2003.MemorialSloan-KetteringCancerCenter将吉西他滨+顺铂（GC方案）取代MVAC方案进行四周期化疗后回顾性研究（目前仍缺乏大样本前瞻性的随机对照研究）：病例：总数：42病人平均随访时间：30月。结果：26%患者降至PT0所有患者均处在＜PT2。A.Dash,J.A.Pettus,H.W.Herretal.,“Aroleforneoadjuvantgemcitabinepluscisplatininmuscle-invasiveurothelialcarcinomaofthebladder:aretrospectiveexperience,”Cancer,vol.113,no.9,pp.2471–2477,2008.术后辅助化疗是针对肌层浸润性膀胱癌手术后的系统化疗。多项研究结果各不相同，有争议，小样本，分析方法混乱主要研究成果M.Stockle等将MVAC或MVEC在行根治手术后的患者（pT3-4a或淋巴结阳性）身上使用3个周期，研究其无进展生存时间（PFS）。病例：总数：166病人最长随访时间：160月。结果：中位PFS66.9月vs对照组：11.6月，风险比：2.84，p=0.002。5年生存率：38.5%vs17.4%M.Stockle,W.Meyenburg,S.Welleketal.,“Advancedbladdercancer(stagespT3b,pT4a,pN1andpN2):improvedsurvivalafterradicalcystectomyand3adjuvantcyclesofchemotherapy.Resultsofacontrolledprospectivestudy,”JournalofUrology,vol.148,no.2I,pp.302–307,1992.M.St¨ockle,S.Wellek,W.Meyenburgetal.,“Radicalcystectomywithorwithoutadjuvantpolychemotherapyfornon-organ-confinedtransitionalcellcarcinomaoftheurinarybladder:prognosticimpactoflymphnodeinvolvement,”Urology,vol.48,no.6,pp.868–875,1996.J.Lehmann等将顺铂+甲氨蝶呤（CM）和MVEC两个方案进行对照病例：总数：327病人pT3a-4a或淋巴结阳性的膀胱癌患者结果：中位PFS、5年生存率无明显差异CM方案能够显著降低血液毒性。J.Lehmann,M.Retz,C.Wiemersetal.,“Adjuvantcisplatinplusmethotrexateversusmethotrexate,vinblastine,epirubicin,andcisplatininlocallyadvancedbladdercancer:resultsofarandomized,multicenter,phaseIIItrial(AUO-AB05/95),”JournalofClinicalOncology,vol.23,no.22,pp.4963–4974,2005.•欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）试图联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验，包括1,344病人（pT3-pT4或淋巴结阳性的病人），比较直接化疗和发生复发时化疗，比较3种化疗方法MVAC,high-doseMVAC(HD-MVAC)及GC。但至今仍无结论。•C.N.Sternberg,“EORTC30994Summary,”2011.保留膀胱的化疗经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗后可以保留膀胱，有争议。联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱，5年生存率可能达到42%and63%,接近40%的患者能够保留膀胱。器官保留重要预后因素小肿瘤无肾积水肿瘤乳头状彻底TUR不论是否在放化疗或已完成放化疗，大约有1/3的患者在复查膀胱镜时发现肿瘤复发，仍需补救性行膀胱切除。保留膀胱单纯化疗仍不是浸润性膀胱癌合适的治愈方法。ShipleyWU,KaufmanDS,TesterWJ,PilepichMV,SandlerHM;RadiationTherapyOncologyGro