易善复在药物性肝损伤中的治疗

易善复在药物性肝损伤中的治疗恶性肿瘤治疗方法手术治疗局部治疗三大治疗手段放射治疗化学治疗全身治疗生物治疗疗效有待研究中医药治疗辅助、调节治疗目前恶性肿瘤化疗的水平绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、儿童急性白血病、横纹肌肉瘤、儿童神经母细胞瘤、肾母细胞瘤急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞来源的卵巢肿瘤等UICC分期Ⅱ期以上的非小细胞肺癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、恶性黑色素瘤、头颈部癌及慢性粒细胞或慢性淋巴细胞白血病等化疗的毒副作用化疗毒副作用静脉骨髓抑制消化道肾脏神经毒性心脏肝脏脱发化疗引起的肝脏损害，一般表现为黄疸、肝肿大及转氨酶增高；特别在应用抗代谢类药如阿糖胞苷等化疗药品的过程中，应密切观察肝脏是否有损害。化疗药物的肝毒性选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重要的临床意义烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物；亚硝基脲抗代谢药：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他滨抗肿瘤抗生素：阿霉素、柔红霉素、放线菌素D铂类：顺铂、卡铂拓扑异构酶抑制剂：伊立替康、依托泊苷其他：紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素易导致肝损伤的抗肿瘤药联合化疗与药物性肝损伤联合的药物引起肝毒性的机制不同可能发生协同作用导致肝毒性增加特别要注意：免疫抑制剂可导致乙肝携带者出现肝炎活动，甚至肝衰竭，对HBsAg阳性者，要用核苷类似物预防抗肿瘤药物与肝损伤中华消化杂志2019;27:439导致肝损伤的药物分类28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝损伤重症肝损伤6.8%抗肿瘤药物是导致重症肝损伤第四大诱因恶性肿瘤化疗相关的急性肝损伤1836例化疗前肝功能正常的恶性肿瘤患者，接受化疗后，126例患者出现急性肝功能损害。化疗相关的急性肝损伤发生率6.86%。肝功能损害（按WHO肝脏毒性标准）例数比例Ⅰ度6148.4%Ⅱ度4535.7%Ⅲ度1310.32%Ⅳ度75.6%钱科卿，《实用肿瘤学杂志》2019，Vol13，No1，P56~59126例患者停化疗、护肝、降酶等治疗后96例(76.98%)肝功能恢复正常26例(20.6%)肝功能持续异常、慢性肝炎4例(3.17%）死亡一旦出现严重肝损害时死亡率相当高4/7(IV度)：57.1%张琪等.广东医学.2019;29(7):1102-3肿瘤药物抗生素抗结核药物中草药非甾体类解热镇痛药内分泌系统药物神经精神疾病药物免疫抑制剂其它（如左旋门冬酰胺酶、卡莫司汀等2）15%11%19%19%14%3%4%6%9%肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因19%患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致药物性肝损伤(druginducedliverinjury，DILI)由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liverinjury）。药物性肝损伤及其类型（国际共识会议意见，1989）肝损伤：ALT或CB2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2×ULN肝细胞性（HC）：ALT2×ULN;或ALT/ALP≥5胆汁淤积性（CS）：ALP2×ULN;ALT/ALP≤2混合性（Mixed）：ALT和ALP均≥2×ULN;或2ALT/ALP5JHepatol1990;11:272~6药物性肝损伤的预后1.刘琴等.肝脏.2019;12(5):381-3822.殷汉华.广东医学院学报.2019;23(5):549-5503.张涛,贾继东.中国临床医生.2019;34(3):29-314.张喜红,阎明.国际消化病杂志.2019;27(1):21-245.厉有名.中华肝脏病杂志.2019;12(7):445-446所占比例51.8%1～80.40%216.1%2～26.50%33.5%2～25.93%1死亡率12.7%47.8%42.4%4225555药物性肝损影响肿瘤患者的治疗联合化疗肝脏毒性叠加常不可避免加重潜在的肝脏损害/药物性肝损化疗间歇期延长肿瘤继发耐药失去尽早缓解的时机药物肝毒性临床监测方案（建议）ALT3ULNALT10ULN肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察血清TB2ULN，而ALP正常，需要立即停药，并密切监测病情变化对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测对于有肝毒性可能的药物，需要在用药过程中密切监测ALT2～5ULN每2～4周监测一次肝功能药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)①与DILI发病规律相一致的潜伏期②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程④再次用药反应阳性③排除其它病因或疾病所致的肝损伤初次用药：5～90天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后：HC≤15天，CS/MIXED≤30天符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。HC:8天内下降≥50％(高度提示)30天内下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准)。③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天内下降＜50%；CS/MIXED:180天内下降＜50%。血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换促进药物清除解毒剂和肝细胞保护剂肝功衰竭治疗非特异性：易善复、N-乙酰半胱氨酸、GSH、硫代硫酸纳、水飞蓟素等特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠支持疗法、人工肝、肝移植缺乏特异的治疗措施，关键是早发现，早停药药物性肝损伤的治疗一般治疗卧床休息对症支持，维持内环境稳定维护重要器官功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆糖皮质激素使用糖皮质激素的应用尚存在争议，肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用;超敏反应者NEnglJMed2019;349:474-85人工肝支持治疗人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效适应症：以肝衰竭早、中期，PTA在20％～40%之间和血小板＞50×109/L的患者为宜；晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者肝移植治疗治疗肝衰竭最有效的治疗手段在美国，因为肝衰竭而需要肝移植治疗的病例中，56%为药物性肝损伤患者适应证肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳0%10%20%30%40%50%60%肝移植n=7人工肝n=53药物治疗n=153死亡治愈恶化无好转好转药物性肝损伤的保肝治疗膜修复剂降酶保肝抗炎保肝退黄腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、VitE、水飞蓟素五味子制剂（联苯双酯、五酯片、百赛诺、护肝片等）甘草甜素类（如美能、甘利欣、强力宁等）易善复（多烯磷脂酰胆碱）茵栀黄、苦黄、门冬氨酸钾镁利胆保肝抗氧化剂保肝治疗修复生物膜是保肝治疗的基础1234修复生物膜拮抗氧应激/脂质过氧化抗炎、抗凋亡抗纤维化肝细胞损伤的基本模式两种类别非致死性（Sublethalinjury):变性、萎缩、肿胀致死性：坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激KaplowitzN.JHepatology2000；32（suppl1）：39肝细胞损伤的主要机制—生物膜受损细胞膜受损胆管损伤氧自由增加转运系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团损伤肝细胞结构和功能Ca++-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破坏诱导免疫损伤药物药物代谢产物CYP450肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激自由基GSH等抗氧化剂肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出•ALT•AST胞膜破裂磷脂丢失,脂质双层结构破坏血液中ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤恢复肝细胞膜的完整结构•ALT•AST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质的耐受性提高了营养物质和电解质跨膜交换,增加了酶类活性解毒功能改善代谢功能改善有效恢复肝功能保肝治疗＝降酶治疗降酶通常是指单纯降酶（ALT）不保肝，药物对酶或酶活性有直接抑制作用，而非通过肝脏损伤的修复使生化学指标改善保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织病理，而肝组织病理的改善普遍滞后于生化学指标的改善易善复有效修复肝细胞膜易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常11刘梅等.肝脏.2019;11:43-5人体必需的磷脂,肝细胞膜、细胞器膜的基本构架易善复(多烯磷脂酰胆碱PPC)LieberCS,etal.Alcohol2019;34:9－19易善复进入肝脏,补充丢失的磷脂易善复—胆碱和甲基的供体多烯磷脂酰胆碱膜磷脂的甲基化维持Na+－K+－ATP酶活性3个CH3改善细胞膜的流动性促进脂肪、胆固醇代谢保证信息传递体内转甲基代谢胆碱易善复抗氧化应激/脂质过氧化损伤作用GSH谷胱甘肽；AA花生四烯酸;CCL4四氯化碳；CCL3三氯甲基自由基;SAM腺苷蛋氨酸;ROS氧化应激1.刘梅等.肝脏.2019;11:43-52.XuYQ,etal.AlcoholAlcohol.2019;40:172-1753.AleynikSI,etal.AlcoholAlcohol.2019;38:208-212膜受损P4502E1CCL3内质网磷脂分子脂质过氧化H＋攻击易善复抑制线粒体内GSHP4502E1激活诱导ROS有毒物质氧自由基(H2O2、O2－、OH－等)SAMGSH乙醇乙醇CCL4AA①③②①①易善复修复肝生物膜，有效恢复肝功能药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因肝损伤表现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹有效促进肝功能恢复恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能加强肝细胞对有害物质的耐受性提高解毒功能药品名抗氧化转甲基膜稳定膜修复抗炎改善血脂蛋白合成解毒多烯磷脂酰胆碱＋＋＋＋＋＋甘草酸二胺＋＋水飞蓟素＋＋＋谷胱甘肽＋＋乙酰半胱氨酸＋＋硫普罗宁＋＋＋腺苷甲硫氨酸＋＋＋＋熊去氧胆酸＋＋牛磺酸＋＋百赛诺＋＋常用保肝药物的作用机制腺苷蛋氨酸的代谢途径ATP腺苷蛋氨酸蛋氨酸PPi去羧基腺苷蛋氨酸腐胺亚精胺精胺亚精胺转丙氨基5’甲硫腺苷CH3磷脂、神经递质DNA、蛋白质、转甲基B-12THFMTHFS腺苷同型半胱氨酸半胱氨酸转硫基胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽Sufate(so4)TeodoroBottiglieri.AmeJC