中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）天津市中医药研究院附属医院肾内科Dr.HAN定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访背景多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。定义及背景MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状［血钙增高（calciumelevation），肾功能损害（renalinsufficiency），贫血（anemia），骨病（bonedisease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。临床表现定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访诊断所需的检测项目综合参考美国国家综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）1.血清单克隆M蛋白≥30g/L，24h尿轻链≥0.5g2.骨髓单克隆浆细胞比例10%~59%3.无相关器官及组织的损害（无SLiM-CRAB等终末器官损害表现）诊断标准（二）有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项）诊断标准依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。分型Durie-Salmon分期系统国际分期系统（ISS)及修订的国际分期系统（R-ISS)定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征。此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。鉴别诊断定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估（geriatricassessment，GA）评分可用于评估预后。肿瘤因素中Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主要用于预后判断。Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART）分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗。治疗反应的深度和微小残留病（minimalresidualdisease，MRD）水平对MM预后有明显影响。预后评估与危险分层定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访参考2016年IMWG疗效标准，分为传统的疗效标准和MRD疗效标准，在治疗中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解后再进行MRD疗效评估。微小缓解（minimalresponse，MR）、疾病稳定（stabledisease，SD）仅用于难治复发或临床试验中患者的疗效评估。MRD检测在完全缓解（completeresponse，CR）的基础上进行。“连续两次检测”是指在开始新的治疗方案之前的任意时间点进行的两次检测。疗效评估1.严格意义的完全缓解（stringentcompleteresponse，sCR）：满足CR标准的基础上，加上血清游离轻链（freelightchain，FLC）比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组化方法检测，连续2次κ/λ4∶1或1∶2（分别针对κ型和λ型患者，计数≥100个浆细胞），若无骨髓病理，可以用敏感性达到10-4的多色流式细胞术监测骨髓标本无克隆浆细胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%；对仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除了满足以上CR的标准外，还要求血清FLC的比值连续2次评估均恢复正常。应注意达雷妥尤单抗的使用可能会干扰IgGκ型的CR判定。3.非常好的部分缓解（verygoodpartialresponse，VGPR）：血清蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白100mg/24h；在仅依靠血清FLC作为可测量病变的患者，除了满足以上VGPR的标准外，还要求连续2次受累和非受累血清FLC之间的差值缩小90%。传统的IMWG疗效标准4.部分缓解（partialresponse，PR）：（1）血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至200mg/24h；（2）若血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与非受累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和（sumofproductsofgreatestdiameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24h尿轻链减少50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（progressivedisease，PD）标准。同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。传统的IMWG疗效标准7.PD：符合以下1项即可（以下所有数据均与获得的最低数值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥5g/L）或M蛋白增加≥10g/L（基线血清M蛋白≥50g/L时）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）；（3）若血清和尿M蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清FLC之间的差值增加≥25%，且绝对值增加100mg/L；（4）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高≥25%且绝对值增加≥10%；（5）出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有1个以上的可测量病变SPD从最低点增加≥50%；或原有的≥1cm病变的长轴增加≥50%；（6）循环浆细胞增加≥50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求至少200个细胞/μl）。8.临床复发：符合以下1项或多项：（1）出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）；（2）明确的（可测量病变SPD增加50%且绝对值≥1cm）已有的浆细胞瘤或骨病变增加；（3）高钙血症（2.75mmol/L）；（4）血红蛋白浓度下降≥20g/L（与治疗或非MM因素无关）；（5）从MM治疗开始，血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且与MM相关；（6）血清M蛋白相关的高黏滞血症。9.CR后复发：符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例≥5%；（3）出现以上PD的标准之一。传统的IMWG疗效标准1.持续MRD阴性（sustainedMRD-negative）：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代测序（newgenerationsequencing，NGS）检测骨髓MRD阴性并且影像学阴性，至少间隔1年的2次检测均为阴性。进一步的评估用MRD阴性持续时间描述，例如“5年MRD阴性”。2.二代流式MRD阴性（NGFMRD-negative）：应用NGF检测，骨髓无表型异常的克隆性浆细胞，流式采用EuroFlow标准操作规程（或者应用经过验证的等效方法），最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞。8色流式抗原组合为cyκ、cyλ、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度为10-5。IMWGMRD疗效标准3.二代测序MRD阴性（NGSMRD-negative）：采用巢式PCR扩增结合NGS深度测序方法（LymphoSIGHT平台或经过验证的等效方法），检测患者全骨髓细胞中肿瘤浆细胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或Ig-Kappa（IGK）克隆性重排为阴性。最低检测敏感度为105个有核细胞中可检测出1个克隆性浆细胞。4.原有影像学阳性的MRD阴性（imaing-positiveMRD-negative）：要求NGF或NGS检测MRD为阴性，并且原有PET-CT上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的SUV值。5.MRD阴性后复发（relapsefromMRDnegative）：MRD阴性转为阳性（NGF或者NGS证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展的情况（例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。IMWGMRD疗效标准定义及背景诊断标准、分型、分期鉴别诊断预后评估与危险分层疗效评估治疗与随访（一）治疗原则1.无症状骨髓瘤：暂不推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。2.孤立性浆细胞瘤的治疗：无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗（≥45Gy），如有必要则行手术治疗。疾病进展至MM者，按MM治疗。3.MM如有CRAB或SLiM表现，需要启动治疗。如年龄≤65岁，体能状况好，或虽65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将ASCT作为首选。拟行ASCT的患者，在选择诱导治疗方案时，需避免选择对造血干细胞有毒性的药物，含来那度胺的疗程数应≤4个疗程，尽可能避免使用烷化剂，以免随后的干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟。目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效，但目前在中国尚未批准为初诊MM患者的一线治疗。硼替佐米皮下使用相对于静脉推注可减少周围神经病变发生率。新诊断MM的治疗4.诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者，早期序贯ASCT意义更为重要。ASCT前需进行干细胞的动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗剂，每次ASCT所需CD34+细胞数建议≥2×106/kg，建议采集可行2次移植所需的细胞数供双次或挽救性第2次移植所需。预处理常用方案为马法兰140~200mg/m2。对于高危的MM患者，可考虑在第1次移植后6个月内行第2次移植。移植后是否需巩固治疗尚存争议，建议在ASCT后进行再分层，对于高危患者可以使用巩固治疗，巩固治疗一般采用先前有效的方案，2~4个疗程，随后进入维持治疗。对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后需进行维持治疗。对于年轻的具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑异基因造血干细胞移植。5.不适合接受ASCT的患者，如诱导方案