心血管疾病药物治疗新进展

中国医学科学院阜外心血管病医院心内科卫生部心血管药物临床研究重点实验室1心血管疾病药物治疗新进展&临床合理用药2一.国内外心血管疾病新药研发进展1.国内外批准上市心血管新药简介2.FDA批准新药上市的研究分析CFDA批准在中国上市的相关心血管药品(2010-2013)中国批准时间名称批准事项适应症2013.12曲前列尼尔注射液批准进口肺动脉高压2013.03利伐沙班片批准进口血栓及中风预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成/治疗DVT，预防急性DVT后的DVT复发和PE/预防非瓣膜性房颤成年患者卒中和全身性栓塞2013.02达比加群酯胶囊批准进口非瓣膜病的房颤2013.01阿哌沙班片批准进口用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）2012.11替格瑞洛片批准进口抗血小板：ACS2012.07盐酸决奈达隆片批准进口用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动（AF）住院的风险2012.05马尼地平片批准生产高血压2012.04艾力沙坦酯片国产品种。本品仅申报新药证书，批准新药证书高血压2011.09托伐普坦片批准生产（原料药为日本进口）低钠血症2011.08阿利吉仑片批准进口高血压2011.04注射用重组人尿激酶原批准生产急性心梗溶栓2010.04左西孟旦注射液批准生产心力衰竭3跨国药企在华新上市品种(2012-2013)企业名称商品名通用名主要适应证企业名称商品名通用名主要适应证辉瑞泰阁替加环素抗生素默克捷诺达西格列汀/二甲双胍2型糖尿病艾乐妥阿哌沙班静脉血栓栓塞诺科飞泊沙康唑预防曲霉菌念珠菌赛可瑞克唑替尼ALK阳性肺炎依伴侬依托孕烯植入剂避孕贝赋凝血因子IX(重组)B型血友病意美阿瑞匹坦止吐药任捷抗血友病因子A型血友病福美加阿仑膦酸钠/D3骨质疏松阿斯利康倍林达替格瑞洛急性冠脉综合征葆至能依折麦布/辛伐他汀高胆固醇血症诺雷得(新剂型)戈舍瑞林前列腺癌葛兰素史克赛乐特CR帕罗西汀缓释片抑郁症赛诺菲艾倍得谷赖胰岛素1型和2型糖尿病克韦滋阿巴卡韦/拉米夫定HIV-1尼欣那阿格列汀2型糖尿病艾敏释氟替卡松鼻喷剂过敏性鼻炎诺维乐司维拉姆慢性肾病泰立沙拉帕替尼乳腺癌拜耳拜唐苹(新规格)阿卡波糖2型糖尿病百时美-施贵宝艾乐妥阿哌沙班VTE罗氏雅美罗托珠单抗类风湿性关节炎施达赛达沙替尼慢性髓性白血病赫赛汀(新适应证)曲妥珠单抗HER2阳性转移性胃癌强生善思达棕榈酸帕利哌酮神经分裂症诺华诺适得雷珠单抗黄斑变性、黄斑水肿力洛普芦卡必利慢性便秘昂润茚达特罗COPD勃林格-殷格翰泰毕全甲磺酸达比加群酯预防卒中和全身性栓塞达灵复卡比多巴/左旋多巴/恩托卡朋帕金森症欧唐宁利格列汀2型糖尿病飞尼妥依维莫司晚期肾癌礼来欧唐宁利格列汀2型糖尿病百舒平丁溴东莨菪碱急性胃肠道、胆道&生殖泌尿道痉挛，胆肾绞痛希爱力(新规格)他达拉非勃起功能障碍来源：《亚洲制药新闻》4勃林格殷格翰Pradaxa新适应症获FDA批准5勃林格殷格翰4月7日宣布FDA已批准Pradaxa（达比加群酯）用于已接受5-10天肠外抗凝剂（parenteralanticoagulant）治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）Pradaxa新适应症的获批基于4项全球性III期临床研究（RE-COVERI,RE-COVERII,RE-MEDY,RE-SONATE）,研究评价了Pradaxa治疗VTE的疗效和安全性既往Pradaxa已获FDA批准用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者减少中风和全身性栓塞风险达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点,其成功上市是抗凝血药物研究领域的一项重大突破2008年欧洲和加拿大已批准达比加群酯用于防治急性静脉血栓（VTE）Pradaxa的竞争对手包括拜耳和强生公司的利伐沙班\施贵宝公司和辉瑞公司的阿哌沙班该药是过去50多年来，获FDA批准用于该适应症的首个口服抗凝血剂（来源：生物谷）安进发布PCSK9抑制剂Evolocumab3期试验阳性结果(1)6结果显示其试验药物PCSK9抑制剂Evolocumab可明显降低他汀耐受患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)水平GAUSS-2研究结果同时发布在了NEJM上这项研究人选307名他汀耐受的高胆固醇患者患者被随机分成四组，接受Evolocumab安慰剂默沙东的依泽替米贝或皮下注射Evolocumab进行治疗Evolocumab每两周用药一次，或每月使用一次最高剂量试验的共同终点12周时，LDL胆固醇相较基线值的下降百分数10周和第12周时LDL胆固醇相较基线值下降的平均百分数。结果显示Evolocumab治疗组相比依泽替米贝治疗组,LDL胆固醇平均下降值在37%至39%之间LAPLACE-2研究招募了1896名原发性高胆固醇血症及混合型血脂异常患者Evolocumab（每两周用药一次，或每月一次最高剂量）与每天不同剂量他汀类药物合并用药，与安慰剂相比，LDL胆固醇从基线值平均下降55%至76%，与依泽替米贝相比，LDL胆固醇从基线值平均下降33%至47%。周期为52周的DESCARTES试验由901名患有高脂血症及一系列心血管风险的患者参与，试验数据显示，Evolocumab用于有降脂治疗背景的患者，与安慰剂相比，LDL胆固醇平均下降57%MENDEL-2试验由614名未使用他汀类药物的患者参与，试验数据证实，使用Evolocumab治疗三个月后，与安慰剂相比，LDL胆固醇下降55%至57%，与依泽替米贝相比，LDL胆固醇下降38%至40%RUTHERFORD-2研究由329名杂合型家族性高胆固醇血症患者参与，试验数据显示，这款PCSK9抑制剂使LDL胆固醇下降59%至66%安进发布PCSK9抑制剂Evolocumab3期试验阳性结果(2)7安进表示“就这款药物的全球上市申报正与监管当局密切合作，希望将这一新的治疗选择带给血脂异常患者”该公司指出，今年将向美国提交Evolocumab的上市申请。这款药物预期与辉瑞处于后期试验的同类候选药物进行竞争此外竞争者还有来自赛诺菲及其合作伙伴再生元的一款药物分析师已预测如果获得批准，假定保险公司同意为这些药物支付药物可能会产生至少30亿美元的年销售额一些分析师认为，这些产品的成本要远远超过他汀类药物三月初，FDA要求赛诺菲与再生元确定PCSK9抑制剂试验药物Airocuma全球开发项目的试验是否有神经认知不良事件发生,特别是在长期研究中安进全球开发执行医学总监ScottWasserman评论说我们已非常非常仔细地检查了我们的数据并将联合FDA继续仔细检查我们尚未发现与Evolocumab与神经认知安全性有关2003-2011年新药临床研究成功率分析报告来源：生物探索NatBiotech2014,32,40-518FDA批准新药上市成功率分析2003-2011年JAMA2014，311（4）：368美国耶鲁一项研究采用BioMedTracker数据库统计2003-2011年临床研究的成功率数据覆盖835家制药、生物技术公司，共统计分析4451个新药，对应7372个适应症计数与其它类似研究不同的是，该报告以适应症计数而不是简单地统计新药数量X期通过率计算方法：假如有100个药进入II期，50个通过II期进入III期，20个在II期失败而终止试验，30个仍在II期，那么II期通过率为50/70=71.4%临床研究总成功率计算方法：I期、II期、III期、注册四个阶段通过率相乘9FDA批准新药上市概率10.4%（完成临床研究）FDA新药完成临床前研究进入临床研究有10.4%的概率能够上市新分子实体的成功率7.5%生物制品的成功率有14.6%大分子的成功率约为小分子的2倍肿瘤、心血管药物的成功率最低，主要体现在III期临床试验，但二者略有不同心血管药物需要的样本量大、试验时间长，II期数据很难预测大样本、长期试验结果肿瘤II期一般做应答率、无进展生存期，而许多抗癌药经常是无进展生存期显著改善，但产生耐药后迅速恶化抗癌小分子、抗癌单抗的成功率高于心血管药物；抗癌蛋白/多肽、疫苗低10FDA批准新药基于临床试验质量/孤儿药FDA药物审批标准弹性大FDA批准的基础阐述关键性药效试验临床试验新获批的治疗药物的安全性和有效性能很好地被理解监管的灵活性允许采取特定的方式进行审批，包括能够快速批准用于危及生命疾病（如某些癌症）或那些没有有效治疗方案疾病（如罕见病）的可能有效疗法批准可不需要被认为是评估金标准的昂贵、耗时的随机、双盲、对照试验FDA批准新药所基于的临床试验质量因适应证不同而存在很大差异随机化(89.3%)、盲法(79.5)%、活性对照或安慰剂(87.1%)、终点（45.3%）适应证使用的是临床转归（33.3%）、适应证使用的是临床量表（17.9%）这些试验的特征因治疗或适应证特性而异，如治疗领域、治疗预期持续时间、孤儿药及加速审批适应证获批的唯一依据是使用替代终点作为主要转归的关键性试验11从FDA审批看新药研发趋向（来源：医药观察家）122012年39种2013年FDA批准了30种新药,维持历史平均水平由GileadSciences推出的首个无需使用干扰素便可以用于治疗HCV(丙型肝炎)的口服小分子药物Sovaldi，被包括Evalutepharm在内的多家分析机构预测将成为超级重磅炸弹2013年批准药物中的亮点还包括九种新的抗癌药物(其中三种为生物制剂)和第一个组织注射的反义核苷酸药物。在这些获批药物背后，或也透露出值得药企考虑的研发方向个性化药物近年来持续成为关注重点132013年有许多药物配合着相应的诊断先后被FDA批准与Genentech公司生产的非小细胞肺癌的药物Tarceva配合使用诊断方法2013年FDA又进一步扩大了可以把Tarceva作为治疗非小细胞肺癌前线药物的检测方法自勃林格殷格翰的酪氨酸激酶抑制剂Gilotrif，被批准用于治疗表达EGFR特异性变异的（肿瘤）转移性疾病，这种EGFR特异性变异占非小细胞肺癌病人数的10%这个药物被批准与Qiagen公司的EGFRRGOPCR筛选试剂盒配合使用未来会有更多的个性化治疗药物获得批准同时也意味着如果具有与之相关的诊断方法具有生物标志物几乎成为了加快新药批准的先决条件瞩目创新型小分子药142013年，部分引人注目的小分子药获得了FDA的批准BiogenIdec公司的Tecfidera可口服用于治疗复发型的多发性硬化制剂具有更好的安全性和更小的使用限制因此，Tecfidera极具成为重磅炸弹药物的潜力用于治疗肺动脉高血压类药物也在2013年集体大放水拜耳的Adempas、Actelion公司的Opsumit、Maryland公司的Orenitram分别获得批准这几种药物都通过不同的途径来达到舒缓血管壁压力的效果“突破性药物”的突围15孤儿药物快速通道获得突破性药物标示显然更为有力2013年在全部超过100种申请药物中有四分之三的药物获得了FDA授予的突破性药物的标示目前FDA正在拓展艾滋病和肿瘤这两个治疗领域FDA希望能够进一步提高，以解决耐受性方面的问题有许多在神经性疾病和抗感染药方面突破性工作也正在推进中下一步，FDA希望能够拓展治疗的领域和药物的使用需求生物仿制品的低迷162013年美国进入了生物仿制品冰河期相关的立法活动在国家层面却不断升温这种反差的核心焦点是可替代性的问题每种生物仿制品和另外一种或者和原创药之间的可替代性都需要单独的判定针对于分子非专利药,多种非专利药可以达到同原创药相同的效果他们可以互相替代在可替代性的争论不断升级中很少有生物仿制品方面的研究中新药（INDs）申请提交到FDA生物仿制品的研究中新药的数目远远没有达到饱和欧洲药监局（EMA）从2006起已经批准了不少于20种生物仿制品人生长激素、粒细胞集落刺激