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药物化学一、本身为生物前体药物，在体内代谢为活性物质总结如下：奥司他韦、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替哌、氟铁龙、卡莫氟、依那普利、福辛普利、洛伐他汀、辛伐他汀、舒林美酮、芬布芬、奥美拉唑、维生素D3、维生素D2、阿法骨化醇，盐酸班布特罗。代谢后仍有活性的药物有：1．利福平——去乙酰基利福平活性降低2．伊曲康唑——产生羟基伊曲康唑活性增加3．甲硝唑：乙羟甲基甲硝唑和硝基咪唑的乙醇衍生物；葡萄糖醛酸和硫酸的结合物4．磷酸氯喹——N-去乙基氯喹5．环磷酰胺：4羟基环磷酰胺---4酮基环磷酰胺6．异环磷酰胺——单氯乙基环磷酰胺7．地西泮——奥沙西泮（3位羟基产物）8．阿普唑仑：4位羟基阿普唑仑活性降低一半；二苯甲酮衍生物则无活性。9．卡马西平——奥卡西平10．盐酸阿米替林——脱甲基的去甲替林11．奥司他韦12．文拉华辛——脱去氧上甲基有活性等同，但半衰期延长6小时，本品半衰期1113．盐酸氟西汀——N-去甲氟西汀，半衰期从2-3天延长到7-9天。14．美沙酮15．吗啡——阿扑吗啡16．盐酸多巴胺——去甲肾上腺素17．盐酸普鲁卡因胺——N-乙酰普鲁卡因胺，半衰期从2小时延长到6小时18．盐酸利多卡因——产生N脱单乙基的仲胺19．盐酸普罗帕酮——5羟基普罗帕酮，N-去丙基普罗帕酮20．盐酸胺碘酮——N脱乙基胺碘酮21．氯沙坦——羟甲基代谢氧化成甲酸衍生物比原药效强10-40倍22．硝酸异山梨酯：2单硝酸异山梨醇酯，5硝酸异山梨醇酯23．氨苯蝶啶——代谢物仍有利尿作用24．螺内脂：坎利酮有活性；坎利酮酸无活性25．布地奈德：16α羟基氢化泼尼松，6β-羟基-布地奈德26．磷酸可待因：吗啡、N去甲可待因、去甲吗啡、氢化可待因27．盐酸溴已新——氨溴索28．舒林酸——体内甲亚砜基还原为甲硫醚而显活性29．别嘌醇——别黄嘌呤30．氯雷他定——地氯雷他定31．阿司咪唑——诺阿司咪唑32．醋炔诺酮——炔诺酮33．米非司酮——N去甲基化物、N-去甲基化物和丙炔醇34．格列本脲——反式4羟基格列本脲，顺式-3羟基格列本脲二、手性药物含手性中心的药物，称手性药物，具有对映异构体，具旋光性不同异构体的活性、代谢和毒性都有一定差异，差异分五种情况，1对映体之间具有等同的药理活性和强度：异丙嗪2具有相同的药理活性，但强弱不同：氯苯那敏，右旋体活性高于左旋体3一个有活性，一个无活性：甲基多巴仅L构型有效。4具有相反的活性：利尿药依托唑啉：左旋利尿，右旋抗利尿。5具有不同类型的药理活性：丙氧芬，右旋体，镇痛，左旋体镇咳。三、莨菪类药物构效关系1阿托品结构中6，7位上无三元氧桥2东莨菪结构中6，7位有三元氧桥3山莨菪碱结构中有6B-羟基4中枢作用：东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱（6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱，6，7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用）吗啡及合成镇痛药具有哪些共同结构特征1，一个碱性中心，在生理PH条件下，电离成阳离子，与受体阴离子a结合2，一个平坦苯环，与受体平坦区b结合3，含有哌啶或类似哌啶的空间结构，烷基链（吗啡C15/C16）凸出于平面，正好与受体凹槽相适应。四、1．齐多夫定定（AZT）：第一个被批准治疗艾滋病的药2．顺铂：第一个金属配合物类抗肿瘤药3．奥沙利铂：第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物4．雷贝拉唑：第一个可逆质子泵抑制剂5．奥美拉唑：第一个质子泵抑制剂6．氯沙坦：第一个血管紧张素II拮抗剂。7．缬沙坦：第一个不含咪唑类的血管紧张素II拮抗剂。8．盐酸米托蒽醌：第一个用于临床的合成蒽醌类抗肿瘤药9．克拉维酸钾：第一个用于临床的β内酰胺酶抑制剂10．氨曲南：第一个也是本执药书中唯一单环β内酰胺类抗生素11．阿奇霉素：第一个环内含氮的十五元环大环内脂12．齐多夫定：第一个可抑制艾滋病病毒药物13．阿昔洛韦：第一个开环类核苷类抗病毒药14．克霉唑：第一个咪唑类抗真菌药15．青霉素G：第一个在临床的抗生素16．氨苄西林：第一个用于临床的广谱青霉素17．头孢噻吩钠：第一个半合成抗生素18．头孢甘氨：第一个用于口服的半合成头孢菌素19．哌替啶：第一个合成阿片受体激动镇痛药20．甲氧氯普胺：第一个用于临床的促动力药21．雄酮：第一个被发现具有雄性激素作用的物质22．苯丙酸诺龙：第一个使用的蛋白同化激素23．米非司酮：第一个孕激素拮抗剂24．氨力农：第一个磷酸二酯酶抑制剂五、喹诺酮药物的构效关系1，A环是必需的药效团2，B环可以是苯、吡啶、嘧啶3，1位的取代基是乙基或环丙基（后者活性强）4，3位羧基和4位酮基是基本药效团5，5位氨基可提高吸收能力或组织分布6，6位F取代，改善对细胞的通透性7，7位引入杂环，增强抗菌活性，哌嗪最好8，8位以氟、甲氧基或与1位成环，增强活性六、唑类抗真菌药构效关系1，含氮唑环是必需的，三唑活性更强2，氮唑环1位相连取代基3，Ar为苯环是，4位或2位有负电性取代基（卤素）活性好4，R1、R2、变化大，二氧戊环活性最好（酮康唑），毒性大，首选外用R1为醇（氟康唑），深部首选5，5有立体化学要求七、苯二氮卓类镇静催眼药的构效关系1，7位引入吸电子基（NO2），增强活性如：硝西泮2，3位氧化成羟基，副作用小（奥沙西泮）3，在1，2位拼合成三唑环，增加稳定性，提高与受体的亲和力，活性提高（艾司唑仑等）八、特殊药物的管理规定1.按麻醉药物管理条例管理的药物（麻）盐酸吗啡（麻）、盐酸哌替啶（麻）、枸橼酸芬太尼（麻）盐酸美沙酮（麻）、盐酸布桂嗪（麻）、右丙氧芬（麻）磷酸可待因（麻）国家I类及II类精神药品I类：三唑仑II类：地西泮、奥沙西泮、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、唑吡坦、苯巴比妥、异戊巴比妥。西沙必利经P450中的CYP3A4氧化代谢，如与其他CYP3A4抑制剂合用，使血浆水平显著升高，发生QT期延长等严重心脏不良反应和心室心律失常，现药政部门已将此限制在医院里使用九、手性药物的基本知识1、有手性中心的药物，最常见是C，还有N或S，具有对映异构体（光学异构体）2、一个手性中心有两个异构体，（N个有N2）3、手性中心的构型常用R和S表示（糖和氨基酸习惯用L和D表示）4、可使偏振光向左旋转的为左旋体（-），向右旋转的为右旋体（+）5、消旋体（）：一对对映体等量的混合物称外消旋体，分子中有对称面的称内消旋体。6、手性药物的异构体在活性、毒性和代谢方面有时有差别。十、含一个手性中心，临床使用外消旋体的药物：（省略盐）4章阿米卡星（注：本身有多个手性碳，所引入的侧链2-羟基丁酰胺含1个手性碳）；10章磷酸氯喹（活性相同，d-异构体比L体毒性低；12章奥沙西泮（右旋体作用比左旋体强）14章氟哌啶醇、舒必利（左旋体为活性）、氟西泮；15章多奈哌齐16章美沙酮（左旋体镇痛活性大于右旋体）；18章异丙肾上腺素、多巴酚丁胺（左旋体激动α受体，右旋体拮抗α受体，故用消旋体可减少不良反应）、氯丙那林、克仑特罗、普萘洛尔（S-构型强）、阿替洛尔；19章普罗帕酮21章尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、维拉帕米（右旋体作用强）；25章沙丁胺醇（R-大于S+）、沙美特罗；26章氨溴索；27章奥美拉唑（S原子）（分离出S异构体埃索美拉唑，清除率低）；28章昂丹司琼（R体活性大）；29章布洛芬（作用来自S+）、酮洛芬；30章氯苯那敏（S+对映体活性强）；十一、含一个手性中心，临床使用有活性的对映异构体的：（省略盐）5章左氧氟沙星（S-）；10章左旋咪唑（S-）；18章去甲肾上腺素（R-）、肾上腺素（R-）；26章右美沙芬（+）（无成瘾性）；27章埃索美拉唑（S-药物代谢选择性）；29章萘普生（S+）；33章瑞格列奈（S+）；十二、质子泵抑制剂1化学性质：两性，弱酸性（N上H），弱碱性（吡啶）；水溶液不稳定，对酸碱不稳定，低温避光保存，肠溶衣的胶囊制剂；钠盐的稳定性大；手性药物（亚砜S），S（-）是埃索美拉唑；是前药，进入胃细胞后在H离子作用下，重排形成活性物。十三、含两个手性中心的药物（掌握化学名的）4章头孢噻吩钠、头孢噻肟钠（6R，7R）；6章乙胺丁醇R，R（+）；9章氯霉素1R，2R（—）苏式；10章吡喹酮（C和N原子，左旋体）；11章奥沙利铂（1R，2R，第一个手性铂配合物）；16章右丙氧芬（右旋镇痛，左旋镇咳）、盐酸曲马多（）17章毛果芸香碱（+）；18章麻黄碱（（1R，2S）（—）；19章帕罗西汀（3S）；21章卡托普利（均S）地尔硫卓（2S，3S）；26章氨溴索（用其反式的两个异构体）；28章西沙必利（用其顺式两个外消旋体）；35章维生素CL（+）苏阿糖型哪个是L（+）抗坏血酸（维生素C）十三、含多个手性碳的药物：1．4章青霉素（3）、氨苄西林（4）、头孢羟氨苄（3）、郑孢克洛（3）；2．10章奎宁抗疟药（3R，4S，8S，9R），奎尼丁心律失常（3R，4S，8R，9S）；3．16章盐酸吗啡（5）（C5，C6，C9，C13，C14）天然来源吗啡为左旋体；4．17章阿托品（4，外消旋体）、苯磺酸阿曲库铵（4，理论上有16个异构体，分子对称，实际数目少）；5．21章依那普利（3，均S）；6．22章洛伐他汀（8）；7．23章异山梨酯（4）；8．28章盐酸昂丹司琼（3）。十四、药物的代谢的分类（分两相）I相官能团的反应：药物通过氧化、还原等反应变成极性分子（羟基、羧基、巯基、氨基等）II相结合反应：I相的产物与体内内源性分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽）共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、巯基乙酰化结合和甲基化反应可以增加脂溶性。氨茶碱代谢受酶抑制剂地尔硫、西米替丁红霉素、环丙沙星影响，有效和中毒血浓度相差小，考虑减少剂量苯妥英钠氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）十五、文拉法辛、盐酸氟西汀、卡马西平、奥卡西平、盐酸阿米替林在体内经代谢后，其代谢产物仍有活性。十六、酸、碱两性的药物有：吗啡、多巴胺、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、诺氟沙星、环丙沙星、氨苄西林、阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢克洛、奥美拉唑。十七、易氧化的基团：芳伯氨基、氨基、取代氨基、含N杂环、酚羟基、儿茶酚胺、巯基、吩噻嗪类、共轭烯烃等。十八、维生素C：可发生互变异构，主要以烯醇式存在；具连二烯醇结构，具酸性，易被空气氧化；在光、热下内酯水解并脱羧生成糠醛，可氧化变色（易变色的原因）；可形成分子内氢键，2位酸性弱于3位，可在3位成Na盐。维生素B6：化学名为5-羟基-6-甲基-3，4吡啶二甲醇盐酸盐；包括三种结构类似的化合物，体内可相互转化；对光不稳定，可被氧化变色；中性或碱性溶液中遇光分解，加热发生聚合失活；C5酚羟基与三氯化铁作用呈红色，制剂避铁沙芯，治疗恶心、呕吐、神经炎等。十九、以下药物具酯和酰胺的结构，在强酸和强碱性下易发生水解：酯：阿司匹林、氯贝丁酯、洛伐他汀、硝酸甘油、硫酸阿托品、丁溴东莨菪碱、氯化琥珀胆碱、硝苯地平、氨氯地平、异丙托溴铵等酰胺（包括磷酰胺、磺酰胺）：环磷酰胺、苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、吲哚美辛、氢氯噻嗪、异烟肼、青霉素及“XX西林”类、头孢类等。酯和酰胺的结构，易发生水解，故不能与碱性物质配伍。酰胺化学性质：PH为6，在45。C以下稳定，潮湿，水解成对氨基酚，酸及碱均能促进水解，对氨基酚可氧化，生成醌亚胺，颜色逐渐变深。酚羟基：与三氯化铁显紫色，代谢产物：N-羟基衍生物，有毒性，应服用N-乙酰半胱氨酸对抗。二十、胆碱酯酶抑制剂按结构类型分类1.β-内酰胺类抗生素2.喹诺酮类抗菌药治疗各类感染3.儿茶酚胺类拟肾上腺素药物，β－苯乙胺4.甾体结构分3类：5.苯二氮卓类催眠镇静6.二氢吡啶类钙拮抗剂抗肿瘤药物掌握分类：按机制和来源分5类1.烷化剂（环磷酰胺、白消安、卡莫司汀）2.抗代谢药物（嘧啶、嘌呤、叶酸）3.抗肿瘤抗生素（多柔比星）4.植物药有效成分（紫杉醇、多西他赛）5.金属配合物（顺铂、奥沙利铂）抗心绞痛药物主要分3类1.硝酸酯及亚硝酸酯（NO供体，硝酸异山梨酯）2.钙通道阻滞剂3.β－受体阻断剂（18章肾上腺素能药物）钙通道阻滞剂类