发育毒性和致畸作用

第九章发育毒性与致畸作用11/10/20201檀被去略曲涌类坞扎蜜语吟撩唐七基劣畅癸娘支幼弃瞬镇绘简朋浆迅涧昨09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用畸胎学（古代）现代实验畸胎学（十九世纪）发育毒理学（二十世纪）第一节概述11/10/20202竖芋沁僻赁暑栈轿搜箩吭芍撞同赘悯滁咱察呛嫉嫁镐鸳温祁冉努伎悠丈脖09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用Teratology(畸胎学)来自于希腊语monster(怪胎)，即teras(畸胎)。1651年，WilliamHarvey提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。11/10/20203惰妄惧莉詹景裹竞秽据肃魂岭绘粘紧淡乃佐衰这尤彰勇仲垂成猛蔓抛拎真09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用物理化学因素鸡蛋畸形小鸡：神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷等作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。11/10/20204盐矮迈焕准烃向姚扎峡博袖桑祝揩裙萎撬鹃缨缄婚拖速次饰盂淑式律院镇09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用致畸作用因素电离辐射化学物和药物病毒细菌感染吸烟酗酒母体代谢失调11/10/20205耸馆黄坍层凹啸桩侥增镰经妙夕凰钉亚郴氦笺弦啦饶折季秤荆勒唱端绒掩09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用四环素牙11/10/20206泣疗帚越驳调瘫墨影威沮隧把腐域抄遂容赵寿狸庐韵仰铅铺择葫卉克溺脸09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用先天性水俣病患者11/10/20207叠棍启防寞亲翟孕私祁慧诡培炯洞侈净磅棍锯叶昼亨墟挑未汾友稳掘鹏方09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用水俣病是指人或其他动物食用了含有机水银污染的鱼贝类，使有机水银侵入脑神经细胞而引起的一种综合性疾病，是世界上最典型的公害病之一。“水俣病”于1953年首先在日本九州熊本县水俣镇发生，当时由于病因不明，故称之为水俣病。11/10/20208谗蛤泞洪阵乍释乞役乒刘面肯殿盼洱鞭塘蛮枫取杭曙鸭倚遵槛爷镣氓邮柑09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用反应停(thalidomide)事件孕妇的理想选择？1953年，联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司研究人员发现，反应停（沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场。11/10/20209帖雹未励榴缮刹吃曙芝霉诗显渣庐巡想氢蓄倪厂锰簧墓岿骏帽咨槛苟簧禄09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用当时反应停成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。11/10/202010彼署饶皖技智铣蚜陛且侮腾鞋眶羌巨浅令相盛分筒钢霜臭份寅鸥庭拔醉梗09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用令人恐怖的副作用到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。11/10/202011战凶巍坡子讲币扛两秀充修什虫时崩姐忽酮建金始攘付书贬惨沾陌载灶祟09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用➢调查显示，孕妇在末次月经后第34～50天是反应停作用的敏感期。➢在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。支付巨额赔偿金➢1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。11/10/202012毗牙和睦咒靖残崩嘴臭德豁膝雷告缎殿污抿直恒汤夺叠抵颧晚吮踏频谗刀09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用发育毒理学(developmentaltoxicology)研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。11/10/202013乞捶腿熏遇热生湿匀萝旦卫地蕴兼戳俏位酋逛拖奉坊砰咎驾滦惩抽疮哪挟09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用第二节发育毒性与致畸性一、基本概念发育毒性:出生前经父体或（和）母体接触外源性理化因素，引起在子代到达成体之前这段时间内出现的有害作用。11/10/202014匣询赌摹舵虞扎雕伯仇撂咬拷讽溪该耍摈聊渠占缅人飘筛趁稽汤篱误枫抚09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用发育毒性具体表现生长改变：一般指生长迟缓，胚胎与胎儿发育在外来化合物的影响下，较正常的发育过程缓慢。结构异常：由于外来化合物的干扰，胎儿在出生时表现出形态结构异常，即畸形。功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现为自然流产、死产，死胎率增加。11/10/202015乓煮缘泪农援篆蛮庭酚帮炽尖倪蠕卸称法冕盖哑胁仓焦柬淡培测凉贫嚏差09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。分为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。致畸物（致畸原）：凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外来物，称为致畸物或致畸原。11/10/202016秽藏帜娄验腾棒社靖眷轻糖较傻逮泰浸阅溺槛鲸肩痔苏软犹抗官州核头诊09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用变异：指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。11/10/202017糙海赘官帐滦窥馏楔染捶抬途莉民帆低寺忿屏坪涅墟福纺舌绍填哟贿夷川09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用胚体-胎体毒性➢胚体毒性：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。❑表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有死胎。➢胎体毒性：是指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现。❖包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤。11/10/202018毫决酣税墓宛涕骸衬尸感卵务慢决贸渡颂烤潍送赌芋船栈仆厅诣荫肚蠕腺09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒性（embryo-fetaltoxicity）更恰当。广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。11/10/202019卧始畴入日羚僵润屠报舰贸器且堵名酥壤疙悲赎耶努灵够驶算虹餐贪珐晒09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用➢出生缺陷：指婴儿出生前即已形成的发育障碍。■形态结构异常：结构畸形。■功能缺陷：智力低下，代谢和行为异常。11/10/202020餐茶没束俭涝读仕妙俭说稽捡绘瞅种敦肠编基儒阻讳卿泄誓翔起藩鳞傍焉09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用➢不良妊娠结局：妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。11/10/202021责空黑李怕狐刮素赫诊纷吓胺寅膏锗釉邮饯鲁荫焉觅蠕礼臼啊估病泞退邱09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用二、发育毒性作用的特点和影响因素（一）发育各阶段发育毒性作用的特点1、着床前期2、器官形成期3、胎儿期4、围生期和出生后的发育期11/10/202022镭翅欠憾村至土尤僧琶夹梭加揪氖虑湖蚌镊幢黔胶濒蠕传口苑碰源喀淫剔09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用1、着床前期事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及着床。时间：人类为受精后的第11－12天；啮齿类动物为最初的６天。特点：此期受损的是早期胚胎的相对未分化细胞，可通过代偿性的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。也有例外，如小鼠妊娠第2.5天、3.5天和4.5天用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。这一发育阶段被称为早期不易感期。11/10/202023徽崇键糟奥尾镀讶辙放拆芒莲熬纽嫁泪姿像慨膏侵侣托菌创屠巧波淮肿尔09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用2、器官形成期事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器官和组织。时间：人类为第3－8周；啮齿类动物为第1－3周。特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。这一发育阶段被称为致畸敏感期或致畸作用危险期（criticalperiod）。11/10/202024鲍衔缆扫害纺瑚农鞠重摘渊痴冷撇钝嫩琶枪场饯轴兜动糯淹勺傍搞筐嘱魔09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。11/10/202025诱臆勘墨岿乎档则抗仿解左荣扼腋踩聂胸接温隋翅极淆弦骡贪坛迄瓣败汞09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用人类胚胎的致畸敏感期着床前期器官形成期胎儿期1364521211109873820中枢神经系统心耳眼上肢下肢唇牙腭致畸敏感度高致畸敏感度低外生殖器11/10/202026语抗揽酿妙授冉刃胁忱下寺囤鼻凝溅螟舷鸵扑摆铬墨枪窖诛坯居耽踌猾叫09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引起大鼠死亡。11/10/202027秘滇墨渭容急鹅薛遍场把恼乒句凌鄂汇厉瞩偷梧铬潜坷钉我笨名仓锤违荫09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。3、胎儿期11/10/202028萌允亏抄彬沽架峙英牌棕愈固移舷裸忻腊基指周冒抄噬卿炬盟因批各侧接09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用11/10/202029烙霹轨殆步谅典要先效翠该挠瓤胎坊机卧卿鸽壬瞬跋惋倡摧液棱及菱逢涪09发育毒性和致畸作用09发育毒性和致畸作用此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。4、围生期和出生后的发育期11/10/202030蛋脖志抹浮箩保尽嘘