对溴苯胺的全合成

1对溴苯胺的全合成甘汉麟a(a2011级化学教育5班华南师范大学化学与环境学院广州510006)摘要对溴苯胺可用作染料原料，如偶氮染料、喹啉染料等，同时也可以作为医药及有机合成的中间体。对溴苯胺是非常重要的有机化工原料，其合成过程要经历硝化、还原、保护、溴代、去保护等多个步骤。本实验以10mL新蒸馏过的苯胺（10.2g，0.11mol）为起始原料合成对溴苯胺。其总反应如下：关键词苯胺、乙酰苯胺、对溴苯胺、亲电取代反应Thetotalsynthesisof4-BromoanilinesGan,Hanlina(aSchoolofChemistryandEnvironment,SouthChinaNormalUniversity,Guangzhou510006)Abstract4-Bromoanilinesisusedasadyematerial,suchasazodyeandquinolinedye.Inaddition,itcanbetheintermediateinpharmaceuticalsynthesisandorganicsynthesis.4-Bromoanilinesisveryimportanttotheorganicchemicalrawmaterials,toexperiencethesynthesisofnitrification,reduction,protection,bromination,breakingprotectionandsoon.Inthisexperiment,10mLaminobenzene(10.2g,0.11mol)isusedastherawmaterialinthetotalsynthesisof4-bromoanilines.KeywordsAminobenzene,Acetanilide,4-Bromoanilines,ElectrophilicSubstitutionReaction在医药中:对溴苯胺作为医药中间体的作用是无可匹敌的，所合成的药物可用于治疗气喘、肾炎、增生病、神经紊乱、帕金森等疾病。有报道以对溴苯胺也合成了很多新药，比如取2代的三唑基叔胺(如结构1)，能抑制芳香酶。取代的喹喔啉和喹啉胍可作为神经肽接受体的配体；芳炔基基体金属蛋白酶抑制剂(如结构2)，在治疗癌症和关节炎中起到关键作用。NNNNBrBrC3H7OOC3H7NNNHCHNH结构1结构2目前,国内生产芳香族胺类多采用酸性条件下的铁粉还原法,碱性条件下的硫化碱还原法及中性条件下的Raney-Ni及贵金属还原法。前两种方法虽然成本较低,但对环境的污染较严重,不适合可持续发展要求。而贵金属(如Pt、Pd、Ru等)型催化还原法所用的催化剂价格较贵,成本高,虽然回收后可适当降低成本,但工艺复杂,目前还不适合工业化生产。以硝基苯胺为原料，经过重氮化、溴化、还原等方法得到对溴苯胺。对溴苯胺的传统的工业制法如下：NH2NO2NaNO2H2SO4N=NOSO3HNO2Cu2Br2HBrBrNO2FeHBrBrNH2以苄基三甲基三溴化铵（BTMABr3）为溴化试剂，BTMABr3是一种简便有效，应用广泛，选择性好的芳环溴化剂。在CH2Cl2-CH3OH体系中,使用BTMABr3,调节其用量使其与苯胺的摩尔比为1:1时,室温下搅拌半小时,便可得到对溴苯胺，产率达93%。为了中和反应产生的HBr,常加入适量的CaCO3粉末。通过调节溴化物与底物的配比，还能分别获得高产率的单、双或三溴代产物。RH2NBTMABr3CH2Cl2—CH3OH,CaCO3,rt,0.5hRH2NBrn以N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，醋酸铵做催化剂，常温条件下与酚类、胺类反应可获得对应的溴化物。这种方法效率高，选择性高，产率高。在NBS-NH4OAc体系中溴化苯胺，常温条件下反应1分钟即可获得产率为99%的对溴苯胺。3XNBS,NH4OAcMeCN,r.t.XBr12X=OH,NH25min(X=OH)or1min(X=NH2)98%(X=OH)99%(X=NH2)本实验通过多步反应，先由苯胺与乙酸反应，得到中间体乙酰苯胺，保护了氨基；中间体乙酰苯胺和单质溴发生亲电取代反应，得到对溴乙酰苯胺中间体；对溴乙酰苯胺在酸性条件下去保护，最终得到乙酰苯胺。本实验的实验过程较复杂，需要经过多步反应，耗费的时间也较长，产率较低。1实验内容与实验步骤1.1中间体乙酰苯胺的制备1.1.1实验试剂：苯胺，冰醋酸，锌粉，活性炭1.1.2合成路线：苯胺乙酰苯胺b.p.184.1℃b.p.114℃d1.0217g/mLd1.2190g/mLMw93Mw13510.2g(110mmol)理论产量：14.85g41.1.3实验装置图：乙酰苯胺的制备、分馏装置：抽滤、趁热过滤装置：1.1.4实验步骤：在50mL圆底烧瓶中，放置10mL新蒸馏的苯胺（10.2g，0.11mol）、15mL冰醋酸（15.7g，0.26mol）及少许锌粒（约0.1g），装上一分馏柱，插上温度计，用小量筒收集蒸出的水和乙酸。圆底烧瓶放在石棉网上用小火加热回流，保持温度计读数于105℃约1h，反应生成的水及少量醋酸被蒸出，当温度下降则表明反应已经完成。在搅拌下趁热将反应物倒入盛有100mL冷水的烧杯中，冷却后抽滤，用冷水洗涤粗产品。将粗产品移至500mL烧杯中，加入300mL水，置烧杯于石棉网上，加热使粗产品溶解，稍冷后，加入0.5g活性炭，并煮沸10mL。在保温漏斗中趁热过滤除去活性炭，滤液冷却，乙酰苯胺晶体析出，抽滤。晾干后称量，计算产率。1.1.5实验结果：得到10.1g白色晶体，产率为68.0%。1.2中间体对溴乙酰苯胺的合成1.2.1实验试剂：乙酰苯胺，溴，冰醋酸，95%乙醇，饱和亚硫酸氢钠溶液51.2.2合成路线：乙酰苯胺对溴乙酰苯胺b.p.114℃m.p.167~168℃d1.219g/mLd1.717g/mLMw135Mw2147.0g理论产量：11.1g1.2.3实验装置图：对溴乙酰苯胺的制备装置：尾气吸收装置：1.2.4实验步骤在250mL三口烧瓶上配置电动搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗，并在恒压滴液漏斗上连接气体吸收装置，以吸收反应中产生的溴化氢。在100mL锥形瓶中，将7.0g乙酰苯胺溶解于15.0mL乙醇中，将1.31g溴溶解于3mL冰醋酸中，一边搅拌一边慢慢地将溴-冰醋酸溶液滴加至乙酰苯胺的醇溶液中，滴加速度以棕红色的溴色较快褪去为宜。滴加完毕，在45℃浴温下，继续搅拌反应1h，然后将浴温提高至60℃，再搅拌一段时间，直到反应混合物液面不再有红棕色蒸气溢出为止。在搅拌下将反应物慢慢加至100mL水中，此时即有固体析出。若有黄色，6可加入饱和的亚硫酸氢钠水溶液洗涤，使溶液黄色恰好褪去。减压过滤收集产物，并用冷水充分洗涤，干燥，用乙醇重结晶，得到白色针状晶体。称重，计算产率。1.2.5实验结果：得到9.5g白色晶体，产率为85.6%。1.3目标产物对溴苯胺的合成1.3.1实验试剂：对溴乙酰苯胺，95%乙醇，浓盐酸，20%氢氧化钠溶液1.3.2合成路线：对溴乙酰苯胺对溴苯胺m.p.167~168℃m.p.66.4℃d1.717g/mLd1.497g/mLMw214Mw1726.42g理论产量：5.16g1.3.3实验装置图：对溴苯胺的制备装置：7蒸馏提纯装置：1.3.4实验步骤：在100mL三口烧瓶上，配置回流冷凝管和恒压滴液漏斗，向三口烧瓶中加入6.42g对溴乙酰苯胺、15mL95%乙醇和三粒沸石，加热至沸，自滴液漏斗慢慢滴加8.5mL浓盐酸。加毕，回流30min，加入25mL水使反应混合物稀释。将回流装置改为蒸馏装置，加热蒸馏。将残余物对溴苯胺盐酸盐倒入盛有50mL冰水的烧杯中，在搅拌下滴加20%氢氧化钠溶液，使之刚好呈碱性。抽滤，水洗，抽干后，用乙醇-水重结晶，自然晾干。1.3.5实验结果：得到3.4g白色针状晶体，产率为65.9%2实验讨论2.1在本次实验中，乙酰苯胺的产率为68.0%，对溴乙酰苯胺的产率为85.6%，对溴苯胺的产率为65.9%，总产率为38.4%。2.2在乙酰苯胺的制备过程中，液体本为棕褐色（苯胺暴露于空气中或日光下变为棕色），随着反应的进行，液体的颜色褪去，变为浅黄色液体。导致产率低下的因素有：①制备反应时分馏温度不能太高，否则导致大量乙酸蒸出而降低产率；②热过滤过程中对布氏漏斗及抽滤瓶的预热措施不足，导致抽滤装置的温度不足从而使晶体在布氏漏斗上析出；③单层滤纸容易破损，建议使用双层滤纸过滤，否则会导致粗产品中掺杂活性炭降低纯度；④趁热过滤的速度要快，否则反应液冷却使乙酰苯胺固体析出而粘在烧瓶壁上不易倒出。2.3在对溴乙酰苯胺的制备过程中，深红棕色的液溴必须用胶头滴管直接取用并直接滴至滴液漏斗中，切勿先将液溴滴至烧杯中后再从烧杯中倒入滴液漏斗中，否则液溴的饱和蒸汽（强腐蚀性和刺激性）容易泄露到空气中，并且十分容易被吸入人体。由于8为邻对位定位基团，而由于其空间位阻的原因，导致邻位异构体难以生成，因此产物以对位异构体为主。2.4在对溴苯胺的制备过程中，浓盐酸的滴加速度万不能太快，否则会造成水解不彻底而使浓盐酸逸出体系，反应没有完全进行；20%氢氧化钠溶液不宜加入太多，以恰好令混合液呈碱性为标准，混合液过酸则导致部分对溴苯胺盐酸盐未能被中和而不能在后续步骤中析出，混合液过碱则会导致析出的晶体掺杂少量NaOH固体影响纯度。3参考文献：[1]杨定乔主编，有机化学实验，化学工业出版社，北京，2010.10.[2]唐玉海主编，有机化学实验，高等教育出版社，北京，2009.[3]贾瑛，许国根，张剑主编，绿色有机化学实验，西北工业大学出版社，陕西，2009.[4]HabibFirouzabadi;NasserIranpoor;KamalAmani.Heteropolyacidcesiumsalt/cetyltrimethylammoniumbromideacatalyticheterogeneoussystemwhichhighlycontrolsregioselectivebrominationofaromaticcompoundswithbromine[J].JournalofMolecularCatalysisA:Chemical.2003,195,289–294[5]鲁莉华，李英春，青岛科技大学学报(催化加氢法制备对溴苯胺[J])，2005,26,205–207.[6]Majid,M.;Heravi,N.;Abdolhosseini,H.A.O.Regioselectiveandhigh-yieldingbrominationofaromaticcompoundsusinghexamethylenetetramine–bromine[J].TetrahedronLetters.2005,46,8959–8963