糖原累积症

糖原累积症一、概述•糖原累积病是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病，多数属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率为1/（2万～2.5万）。糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类疾病有一个共同的生化特征，即是糖原贮存异常，绝大多数是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。二、发病机制•糖原贮积病为常染色体隐性遗传，磷酸化酶激酶缺乏型则是X-性连锁遗传。糖原分解代谢中所必需的各种酶缺陷引起各型糖原贮积病。•糖原累积症Ⅰa型(GSD-Ⅰa)由葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）催化亚单位基因（G6PC基因）突变所致，是GSD中最早发现且最常见的一个亚型，约占25%；GSDIa的临床表现缺乏特异性，所以G6PC基因的检测可为GSDIa（尤其是临床表现不典型的）患儿的诊断、分型以及预后预测提供一种有效可靠依据。•糖原累积症Ib型是由于SLC37A4基因突变导致葡萄糖-6-磷酸转移酶(G6PTI)缺乏，一方面造成糖原在肝脏、肾脏和肠粘膜大量堆积，另一方面造成粒细胞数量减少和功能障碍。•糖原累积症II型较罕见，是由于编码溶酶体中酸性仪葡糖苷酶（GAA）的GAA基因突变引起。三、临床表现•出生即可发病，成年之后，轻病者的患者会有所好转。以肝脏病为主的Ⅰ型最为常见。•患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔。•低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状，例如软弱呕吐、无力、出汗、惊厥和昏迷，•生长发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。•酮症酸中毒：是小儿死亡的主要原因。多数病人在发生意识障碍前数天有多尿、烦渴多饮和乏力，随后出现食欲减退、恶心、呕吐，常伴头痛、嗜睡、烦躁、呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）是其典型发作时候的特点。随着病情进一步发展，出现严重失水，尿量减少，皮肤弹性差，眼球下陷，脉细速，血压下降。至晚期时各种反射迟钝甚至消失，嗜睡以至昏迷。四、检查及诊断•生化检查：Ⅰ型患者空腹血糖降低至2.24～2.36mmol/L，乳酸及血糖原含量增高，重症低血糖常伴有低磷血症。三酰甘油、胆固醇脂肪酸和尿酸均显著增高。•糖代谢功能试验：（1）糖和肾上腺素耐量试验前者呈现典型糖尿病特征；后者检查时注射肾上腺素60分钟后，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。（2）胰高血糖素试验糖肌注胰高血糖素30µg/kg（最大量1mg），于注射后0，15，30，45，60，90，120min分别取血测血糖。正常时15～45min内血糖升高1.5～2.8mmol/L，0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反应低平，餐后1~2小时重复此试验，0、Ⅲ型血糖可转为正常。（3）果糖或半乳糖变为葡萄糖试验Ⅰ型患者果糖或半乳糖在负荷时葡萄糖不升高，但乳酸明显上升。•肌肉组织或肝组织活检：活检组织作糖原定量和酶活性测定，可作为确诊的依据，但损伤性大。四、检查及诊断•基因检测：目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）基因，其缺乏可引起Ⅰ型GSD。目前已检测出多种G-6-Pase基因突变，其中最多见于R83C和Q347X，约占Ⅰ型GSD的60%，但有地区差异，中国人群以nt327G→A（R83H）的突变率最高，其次为nt326G→A（R83C），使用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴定G-6-Pase基因第83密码子上的CpG突变的88%。适用于Ⅰ型糖原累积症患者携带的突变等位基因，亦可用于携带者的检出和产前诊断。基因检测可避免侵害性的组织活检。四、检查及诊断•在新生儿和婴幼儿下频发低血糖抽搐和神智不清，喂食或注射葡萄糖后即可恢复；在出现低血糖的同时有呼吸深快的酸中毒症状，这是诊断糖原累积病的重要临床线索。体征可见肝脏肿大、右上腹隆起。实验室检查应包括血糖、血酮体、乳酸、血脂和尿酸（禁食和餐后）的动态变化。五、治疗•饮食治疗：主要用于有肝脏受累、易发生低血糖、酮中毒和乳酸中毒的新生儿和儿童患者。•酶替代治疗：酶替代治疗目前正处于动物实验阶段。酶替代治疗是否可用于人，还需作进一步作临床试验。•基因治疗：基因治疗是治疗糖原累积病最有效最彻底的方法，但目前尚未应用于临床。•手术治疗：手术治疗包括肝腺瘤切除术、部分肝切除术以及器官移植（肝移植和心脏移植）手术，器官移植包括血糖和胰岛素水平明显升高，骨髓移植或脐带血干细胞移植治疗可部分改善患者症状，身体发育到得改善，但手术不能预防肝腺瘤的发生，器官移植并发症多，死亡风险高。•对症治疗：对有心力衰竭、肾功能损害、营养缺乏和中性粒细胞减少而反复发生感染者均应采取相应的对症治疗。•药物治疗：维生素类药物，如B族维生素维生素C等。有感染给抗生素治疗。纠正低血糖后如果血脂仍继续升高，可用安妥明50mg/（kg·d）。高尿酸血症如采用饮食疗法不能控制时，可用别嘌呤醇5～10mg/（kg·d）。激素治疗有益于维持正常血糖水平、提高食欲。六、预后•新生儿和婴儿由于身体免疫系统发育不成熟，疾病较严重，治疗难度大。年龄较大的儿童，具有一定的抵抗力，治疗也较容易。本病为遗传性疾病，故难以根治，但近些年发展起来的基因治疗，有可能使糖原累积病得到根治。