细胞凋亡

1细胞凋亡异常与疾病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制2概述细胞凋亡(apoptosis)由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致细胞死亡的过程。特点：•主动过程•细胞死亡的一种方式3表1细胞凋亡与细胞坏死的比校凋亡坏死性质生理性或病理性,特异性病理性,非特异性诱因较弱刺激，非随机发生强烈刺激，随机发生基因调控有无形态变化4•核固缩或碎裂•凋亡小体形成(apoptotsisbody)•细胞皱缩•出芽•染色质边集炎症反应无炎症反应ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis•细胞肿胀•细胞结构全面破坏细胞凋亡与坏死形态学改变的差别5细胞凋亡的生化改变•内源性核酸内切酶的激活DNA片段化DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。•凋亡蛋白酶caspase的激活6核小体30nm染色质的基本结构DNA片段长度约为200bp酶切点7细胞凋亡的生化改变•内源性核酸内切酶的激活DNA片段化DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。电泳呈特征性的“梯”状条带(ladderpattern)8“梯”状条带(ladderpattern)坏死条带9细胞凋亡的生化改变:•内源性核酸内切酶的激活•凋亡蛋白酶caspase的激活o激活内源性核酸内切酶o破坏DNA修复o灭活凋亡抑制蛋白o破坏细胞骨架含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(cysteine-containingaspartate-specificprotease)10表1细胞凋亡与细胞坏死的比校凋亡坏死性质生理性或病理性,特异性病理性,非特异性诱因较弱刺激强烈刺激凋亡小体有无基因调控有无形态变化细胞皱缩，胞膜及细胞器相对完整，核固缩细胞肿胀细胞结构全面破坏主动过程,有新蛋白合成被动过程,无新蛋白合成DNA电泳DNA片状不规则，电泳多呈涂抹状DNA片段化电泳呈“梯”状条带无有炎症反应生化特点11细胞凋亡异常与疾病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制12细胞凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?13凋亡信号生理性凋亡信号激素或生长因子病理性凋亡信号14诱导性因素理化因素射线、化疗药微生物学因素细菌、病毒免疫性因素粒酶抑制性因素病理性凋亡信号化学促癌物质佛波酯病毒EB病毒15细胞凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?16细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路死亡受体介导的凋亡通路17•死亡受体--是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的膜受体配体：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受体介导的凋亡通路18死亡受体介导的凋亡通路19死亡受体介导的凋亡通路20细胞膜FasL肿瘤坏死因子受体家族Caspase-1降解H1组蛋白DNA暴露酶切位点胞外抗Fas抗体、免疫细胞表面的FasL及可溶性FasL等神经鞘磷脂酶活性神经酰胺激活蛋白激酶caspases级联反应Ca2+信号系统核酸内切酶细胞凋亡21细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路由死亡受体非依赖的凋亡信号启动22线粒体内外膜间通透性转换孔(PTP)开放线粒体膜通透性增大凋亡启动因子释放细胞凋亡线粒体跨膜电位(ψm)凋亡诱导因素Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等？线粒体介导的凋亡通路23线粒体介导的凋亡通路Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等24线粒体介导的凋亡通路Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等25线粒体介导的凋亡通路Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等26细胞凋亡信号的转导(transduction)死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路27Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路小结28细胞凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?29凋亡相关基因的激活--凋亡相关基因按预定程序激活执行凋亡所需的各种酶类•内源性核酸内切酶•凋亡蛋白酶Caspases•组织型转谷氨酰胺酶•需钙蛋白酶可使肌动蛋白、纤维连接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交联形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小体参与酶的活化和膜的再塑30细胞凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除31凋亡诱导因素信号转导启动凋亡程序凋亡双向调控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促进凋亡基因wtp53Bax+凋亡的调控基因32•促凋亡基因wtP53细胞凋亡修复失败细胞阻滞于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表达修复成功细胞周期“分子警察”?33P53介导的凋亡反应模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解细胞凋亡CtyCATPApaf-1线粒体BidFasDRSCaspase-8,10衔接子34•抑制凋亡基因Bcl-2抗凋亡机制:o抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等)o抑制caspases的激活o抗氧化作用o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白o维持细胞钙稳态即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcelllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)35C-myc(癌基因)对细胞凋亡具有双向调节作用C-myc增殖有GF凋亡无GF•双向调控基因36细胞凋亡的过程与调控凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除?37凋亡细胞的清除吞噬细胞受体对凋亡细胞识别（凋亡细胞有死亡标记）•凝集素：识别细胞表面糖类•Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导•磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸38凋亡信号凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除小结：生理性凋亡信号病理性凋亡信号死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路激活执行凋亡所需的各种酶类内源性核酸内切酶凋亡蛋白酶caspases等吞噬细胞凝集素的作用血小板反应蛋白介导吞噬磷脂酰丝氨酸受体的作用39细胞凋亡与疾病概述细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡与疾病的防治细胞凋亡异常的发生机制40细胞凋亡异常发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活41超氧阴离子（O2-·）羟自由基（OH.）过氧化氢（H2O2）等氧化损伤氧化应激(oxidativestress)电离辐射等氧自由基生物大分子氧化损伤细胞凋亡异常发生机制42氧化应激致细胞凋亡的机制:引起钙稳态失衡及线粒体损伤促进凋亡基因的表达激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶损伤DNA，激活P53基因脂质过氧化作用损伤细胞膜43钙稳态失衡胞内Ca2+浓度升高TNF-α,抗CD3抗体等•激活核酸内切酶•激活谷氨酰胺转移酶•Ca2+使DNA易被切割•促凋亡基因表达细胞凋亡44Ca2+、NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受体通路线粒体通路线粒体损伤45凋亡信号转导凋亡相关基因激活细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡诱导因素(+)细胞凋亡异常发生机制氧化损伤钙稳态失衡线粒体损伤死亡受体的激活46细胞凋亡失调与疾病细胞凋亡不足细胞凋亡过度细胞凋亡不足与过度并存“该死的细胞没死”“不该死的细胞死了”47细胞凋亡不足肿瘤“该死的细胞没死”凋亡抑制Bcl-2基因表达增加P53基因突变或缺失细胞癌变增殖失控肿瘤形成48病毒感染性疾病细胞凋亡不足“该死的细胞没死”肿瘤o凋亡促进基因的P53失活o凋亡抑制基因bcl-2的过表达o灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物49细胞凋亡过度心血管疾病•心肌缺血与缺血-再灌注损伤“不该死的细胞死了”心肌细胞凋亡的可能机制：o氧化应激o缺血缺氧→死亡受体Fas表达显著上调o缺氧→P53基因激活50细胞凋亡过度心血管疾病•心肌缺血与缺血-再灌注损伤•心力衰竭病毒感染•HIV感染•SARS冠状病毒感染神经元退行性疾病•阿尔茨海默氏病•帕金森氏病等“不该死的细胞死了”51细胞凋亡不足与过度并存动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)致病因素血管内皮细胞凋亡过度平滑肌细胞凋亡相对不足粥样硬化灶形成