结肠癌肝转移

结肠癌肝转移引言•结直肠癌(colorectalcancer,CRC)肝转移是一个重要的临床问题。肝脏是结直肠癌患者主要的转移部位，尽管2/3的肝转移患者有肝外播散，但还是有一些患者转移灶局限在肝脏。•对仅有肝转移的患者，可考虑用局部治疗代替全身化疗，也可将两者联用。局部治疗•对CRC肝转移的现有局部治疗包括：手术切除、热消融、肝脏局部动脉内化疗、化疗性栓塞、放射性栓塞和放疗(包括立体定向放疗)。其中，由于手术治疗可带来长期无复发生存平台期，故仍为金标准。•不过诸如立体定向放疗的新型技术在理论上可能对部分患者产生相似的长期获益。外科切除•收益—对仅有肝转移的结直肠癌，手术切除是最可能治愈患者的手段。在进行外科治疗的病例系列研究中，切除术后5年生存率24%-58%，平均40%，手术死亡率通常小于5%。高龄、有共存的内科疾病及同期进行肝脏和结肠切除的亚组，其手术相关死亡率可能更高，且长期结局可能更差。例如，一项基于人群的回顾性报道中，有3957例美国“医疗照顾”保险参加者因CRC肝转移接受了肝切除术，其5年生存率仅25%。尽管如此，最有效的全身化疗方案的5年生存率仅为10%-11%，其中也仅有约1/5的患者能获得持久疾病缓解。•从长期来看，部分接受肝转移灶切除术的患者可能获得长期无复发生存，且可能得到治愈。肝转移灶切除术后，约1/3的5年生存者会死于癌症，而10年生存者似乎可代表治愈。一项分析显示，连续的612例接受结直肠癌肝转移切除术并随访至少10年的患者，有102例(17%)为真正的10年生存者，而在10年生存期之后仅有1例死于特定疾病。•因为生存获益明显，只要可行手术切除即为首选。由于近些年“可切除”的概念范围得到了延伸，故单纯肝转移患者中适合接受有治愈可能的切除术者的占比发生了变化。•可以肯定地说，由于肿瘤大小、部位、多灶性或肝保留不足，大部分转移性病变患者不太可能经手术得到治愈。•起初不可切除的肝转移患者中，有10%-20%经新辅助化疗可能转化为可切除病例。其余患者可能宜接受姑息性化疗。•选择—适当的患者遴选对于确保最佳的围手术期和长期肿瘤学结局至关重要。确定患者是否适合接受切除术时，主要应考虑下列因素：•患者因素，如重要的共存内科疾病。•肿瘤因素–目前使用4种临床风险评分根据患者复发的可能性对其进行分层。我们可能会考虑让高风险患者在切除之前先接受化疗，以评估肿瘤的生物学特征(即，若转移灶进展迅速，在化疗期间即扩散到肝脏之外，则患者可免于接受不必要的手术)。Fong1、无病间隔＜12个月2、转移灶数量＞1个3、CEA水平＞200ng/ml4、最大肝转移瘤直径＞5cm5、存在原发灶淋巴结转移低：0-2分高：3-5分Nordlinger1、年龄＞60岁2、原发灶＞pT33、原发灶存在淋巴结转移4、无病间隔时间＜24个月5、肝转移灶数量＞3个6、最大转移瘤直径＞5cm低：0-2分中：3-4分高：5-6分CRS评分越高，术后复发风险越大，围手术期化疗获益越大。Nagashima1、原发灶＞pT32、原发灶存在淋巴结转移3、肝转移瘤数量＞3个4、最大肝转移瘤直径＞5cm5、可切除的肝外转移瘤低：0-1分中：2-3分高：≥4分Konpke1、肝转移数量≥42、CEA≥200ng/ml3、同步性肝转移低：0分中：1分高：≥2分•对于结直肠癌肝转移的患者，通常计算四个临床风险评分来预测肝切除术后的预后，这些评分都是在没有化疗的情况下进行手术的患者中得出的。•一项研究表明，除Konopke评分外，其余评分均与DFS相关，但只有Nagashima评分可以预测OS。对于切除术前接受了化疗的患者，除Konopke评分外，其余评分均可以预测DFS和OS。不幸的是，这些评分系统都不能预测疾病特异生存率。•遗憾的是，这些评分系统无一能预测疾病特异性生存率，尤其是5年后的。临床上，这些工具最常用于在与患者共同制定治疗计划时讨论结局及做治疗决策。日后可能结合分子学特征对这些评分进行改良，这将改善患者遴选过程。•解剖因素–还必须考虑解剖因素。虽然过去的CRC肝转移切除指南根据病灶数量、肿瘤大小和切缘设定限制条件，但当今的多学科共识指南仅将可切除的CRC肝转移灶定义为：可在保留充足的剩余肝组织的前提下完全切除的肿瘤。换句话说，如果可通过转移灶切除术实现完全(R0)切除，且残留肝脏足以行使功能，则不应因其他负面预后因素而否决手术方案。•虽然通常认为起初无法切除的单纯肝转移患者可能在诱导化疗后变为可切除，但经肝脏外科医生对肿瘤可切除性进行初始评估发现，属于该情况的患者可能不超过10%-20%。美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)的最新指南建议，将mCRC起初似乎无法切除的患者分为有转化可能和无转化可能2大类。对于病变不能转化为可切除的患者，应提请姑息性全身性化疗；而对有希望转化为可切除病变的患者，宜先行诱导化疗，后重新评估可切除性。标准•我们同意美国肝胆胰协会、消化道外科学会和肿瘤外科学会于2006年共识会议上制定的指南，该指南指出：•在接受肝切除术的CRLM患者中，切缘阳性与局部复发率更高和OS更低有关，应尽可能避免。•虽然获得较宽(1cm)切缘仍是肝切除术的目标，但预计切缘1cm也不应作为避免切除术的标准。•明确能否完全切除(切缘阴性)是评估CRLM可切除性的重点。•肝切除术的可行性还取决于与切除术后残肝相关的3个标准：(1)能否保留2个连续的肝段；(2)能否保留足够的入肝、出肝血流和胆道引流；(3)能否保留足够的残肝体积(健康肝脏20%；化疗后肝脏30%)。•只要患者是经过仔细挑选且可实现肝内、外病变完全切除(切缘阴性)，则不应再将存在肝外病变视为肝切除术的绝对禁忌证。•针对最后一点，不再将与CRLM相关的肝门淋巴结转移视为手术的绝对禁忌证。单纯肝门淋巴结受累的结局优于肝总动脉或主动脉旁淋巴结也受累。•异时性肝转移灶的治疗—异时性肝部mCRC通常在原发性CRC被切除后发生，因此，其手术治疗与其他肝部病灶的没有区别。•新辅助化疗对此类患者(尤其是病变起初即可切除的患者)的作用存在争议，详见下文。•双叶广泛病变—虽然肝两叶均有明显转移灶的患者无法通过单次手术治愈，但仍可通过2次手术达到治愈性切除。第一次手术战略性切除转移灶。然后予以全身性化疗以控制残余病灶，同时让患者进行恢复，残留肝组织进行增生。第一次手术后可进行门静脉栓塞以促进肝脏增生。•对接受术前门静脉栓塞的患者，应在等待肝脏增生的同时继续给予新辅助化疗，因为这可显著减慢肝脏肿瘤的进展，且不会抑制肝增生。•如果4-6周后肝增生程度足以防止肝衰竭，则可行第二次手术以去除肝部残留的mCRC。不幸的是，多达1/4的患者因疾病进展未能接受第二次手术。•同时性肝转移灶的治疗—肝部同时性mCRC的外科切除方法更复杂。患者可选择同时切除原发性肿瘤和转移灶或分期切除，后者可先切除结直肠癌(经典方法)，也可先切除肝转移灶(反向方法)。系统评价和meta分析显示，无论选择哪种方法，结局无差异。因此，应根据患者的具体情况来确定采取分期切除还是同时切除，以及分期切除采用经典方法还是反向方法。一般从患者角度看，同时切除原发肿瘤和肝转移灶明显更好。•手术治疗的时机和顺序—肝脏同时性mCRC患者的治疗通常涉及多学科、多方法，包括化疗、(有时)放化疗(原发肿瘤位于直肠的患者)、外科手术，还可能涉及其他局部区域性治疗。此类患者无标准治疗方法。特别是新辅助化疗的作用尚存在争议(尤其是对于肝转移灶起初即可切除的患者)。•原发性肿瘤和转移灶的切除时机和顺序主要取决于症状紧急程度和疾病负担，一般而言：•已存在原发性CRC症状(例如，出血、梗阻或穿孔)的患者应先切除结直肠部位的原发性肿瘤。如采取肝脏优先的方法，则原发性CRC相关并发症风险会增高。•原发性CRC未引起症状的患者可能接受同时性或分期切除术，具体取决于肝脏受累的程度：若患者原发性结直肠癌灶位置比较乐观(例如，右结肠)，且肝转移灶有限，可接受同时性切除。双叶广泛性病变患者接受经典型(结直肠优先)2期手术治疗有益。要对此类肝脏广泛性mCRC进行R0切除，通常需将解剖性切除与多处局部肝切除联合进行。这通常无法在单次手术内完成，因为肝衰竭风险较高。采用经典方法，则在切除结直肠原发性肿瘤的同时，将预备保留的肝脏上的转移灶进行部分切除，留下日后可通过解剖性切除治疗的肝脏部分的肿瘤。然后对残余肿瘤部位的门静脉血流供应进行栓塞。未来残留肝脏部分充分增生后，可通过二次手术对残留病灶进行规范的解剖性切除。•不过，部分患者可能宜接受肝脏优先的两期手术。例如，局部晚期直肠癌(T4期且/或肿瘤体积大，或有广泛淋巴结受累)患者通常需接受术前强化治疗，即先接受诱导化疗再行放化疗，而非单行放化疗。若此类患者存在可能可切除的同时性肝转移灶，可能适合行反向(肝脏优先)两期切除术：诱导化疗4个月后，通常先行肝切除术；再过2-4个月，一经完成放化疗，即行结直肠癌灶切除，之后可选择再进行2个月的化疗。若等到可进行同时切除后(6-8个月后)再行肝切除，可能会加重化疗诱导的肝脏变化，增加术后肝衰竭的风险。新辅助化疗•全身化疗疗效的不断提升，激发起大家对肝切除前术前或全身新辅助化疗的关注。初始全身性化疗经常用于进行转移灶切除术前(尤其是同时性转移的患者)，其作为评估转移病变自然病程的一种手段。然而，尽管真实的发生率可能较低，但新辅助全身性化疗还有可能使最初不能被切除的大的或者处于关键位置的肝脏转移瘤转化为可切除病变。新辅助化疗的最佳选择标准、具体的方案和使用时间，以及在表现出同时性转移的患者中化疗与手术结合的最佳方法均尚未确定。在接受奥沙利铂或伊立替康为基础的新辅助化疗后进行切除术的患者中，肝毒性和较高的围手术期并发症发生率的报道越来越多，这多少降低了对新辅助治疗的热衷程度，尤其对于初始可切除的肝转移灶数量很少的患者。•因此，我们建议采取下列方法：•对低危(健康状况良好、病灶不多于4个、异时性转移灶、仅肝脏有转移灶)、肝转移灶可能可切除的患者，应该选择初始手术而非新辅助化疗，随后进行术后化疗。(参见下文‘病变起初可切除的患者’)•对高危、肝转移灶临界可切除或不能切除的患者，首选新辅助化疗。(参见下文‘转移灶起初不可切除的患者’)•不管选择何种具体方案，新辅助化疗的治疗时间应该是有限的，应每隔6-8周以放射影像学评估一次疗效，一旦转移病灶转化为明显可切除性病变即应进行手术治疗。肝切除术距离化疗完成的时间应该至少需要4周，如果治疗方案中包含贝伐珠单抗，应间隔6-8周。贝伐珠单抗•与不加用贝伐珠单抗的方案相比，在奥沙利铂或伊立替康为基础的方案中加用贝伐珠单抗能引起肿瘤消退发生率小幅增高[63]。然而，获得这些优势的代价是明显的治疗相关毒性。•贝伐珠单抗可引起干扰转移灶切除术的严重并发症，例如脑卒中和动脉血栓栓塞事件(大约2%)、肠穿孔(2%)和出血(3-4级，2%)。另外，贝伐珠单抗可能妨碍伤口愈合和肝脏再生，这可能影响转移灶切除术的安全性，尤其是在应用贝伐珠单抗后不久就实施手术时。•然而，目前关于术后并发症的发病率和最后一剂贝伐珠单抗距离手术时间的数据是不一致的：•至少一些数据提示，贝伐珠单抗距离手术的时间可以缩短至5周而未增加围手术期并发症[64]。•社区BRiTE(BevacizumabRegimens'InvestigationofTreatmentEffects，贝伐珠单抗方案治疗效果的调查)观察性队列研究的一项报告指出，521例应用贝伐珠单抗后接受手术的患者中，在手术前2周、2-4周、4-6周、6-8周或≥8周接受最后一剂贝伐珠单抗，严重伤口并发症发生率分别为10%、3%、3%、6%和2%[75]。•其他研究没有发现术后并发症与最后一剂贝伐珠单抗距离手术天数(≤60日vs＞60日)具有相关性[68]。•在奥沙利铂为基础的新辅助化疗方案中加用贝伐珠单抗可能降低奥沙利铂相关肝窦损害的发生率和严重程度[56,71,76-79]。然而，这个发现