脂肪乳剂基础知识学习

脂肪乳剂的发展和临床应用脂肪乳剂的发展史牛乳输注给霍乱病人加拿大1873静脉输注脂肪乳剂的研究日本1920以棉籽油为原料的脂肪乳剂上市美国1960以大豆油为原料的脂肪乳剂上市瑞典1962英脱利匹特®，世界上第一种能安全应用于人体的脂肪乳剂，也被称为第一代脂肪乳。Developmentoffatemulsions,LilianBjelton,June2002,OH3惠特灵教授探索新的脂肪乳剂狗做动物试验剂量：甘油三酯9g/kg药理作用观察大豆油和卵磷脂为原料效果最好临床试验成功临床试验和动物试验结果高度一致不同脂肪乳剂的动物试验英脱利匹特诞生高度提纯的油脂和卵磷脂为原料与天然乳糜微粒大小相似添加甘油使脂肪乳剂等渗动物试验耐受性出色临床使用成功使静脉全肠外营养成为可能英脱利匹特（Intralipid）1962属LCT（1624C）等渗300mOsm/L含必需脂肪酸（EFAs）能量密度9kcal/g应激时，代谢利用快大量使用无毒性反应脂肪的生理功能氧化供能，避免单纯应用葡萄糖的并发症，节氮作用提供机体必需脂肪酸构成细胞膜影响前列腺素类物质的合成，促进表面活性物质的产生携带脂溶性维生素，并协助其吸收利用隔热保暖，缓冲震动和磨擦改善食物感官性状，促进食欲延迟胃排空时间，增加饱腹感润肠缓泻必需脂肪酸缺乏的症状皮肤改变：皮炎、脱发、指甲变脆血液改变：血小板减少，血细胞脆性增加营养障碍：伤口愈合迟缓、肌张力下降、脂肪肝、儿童发育迟缓代谢改变：BMR升高神经症状：视力模糊，行走困难免疫功能：淋巴组织萎缩、抗体反应下降，容易感染脂肪乳剂供能的特点提供必需脂肪酸（EFAs）EFA携带脂溶性维生素，参与细磷脂膜合成能量密度大提供较高的非蛋白热量，减轻血容量负担等渗避免肾性失水、渗透性脱水应激时利用率增高有助于应激状态下的蛋白质合成氧化后CO2产生量少不增加肺呼吸、肝代谢负担推荐：脂肪补充量一般为非蛋白热量的40%-50%，摄入量可达1.0~1.5g/（kg·d）11、中华医学会重症医学分会,危重病人营养支持指导意见（2006）[J].中国实用外科杂志,2006,10(26):721-732单纯使用葡萄糖PN供能的问题应激性高血糖胰岛素抵抗、糖异生增加应激性高血糖单一葡萄糖供能对机体的威害1、加重血糖升高肾性失水、渗透性脱水、肝脏脂肪浸润2、CO2产生增加增加肺呼吸、肝代谢负担3、必需脂肪酸缺乏抗感染能力降低、伤口愈合差推荐：葡萄糖是PN中主要的碳水化合物来源，一般占非蛋白质热量的50%-60%11、中华医学会重症医学分会,危重病人营养支持指导意见（2006）[J].中国实用外科杂志,2006,10(26):721-732“葡萄糖+脂肪”双能源系统更安全更有效机体应激状态下，降低非蛋白质热量中的葡萄糖补充，糖/脂比例保持在60:40~50，以及联合强化胰岛素治疗控制血糖水平，已成为重症病人营养支持的重要策略之一11、中华医学会重症医学分会,危重病人营养支持指导意见（2006）[J].中国实用外科杂志,2006,10(26):721-732脂肪酸的分类依据脂肪酸碳链的长度分类短链脂肪酸（2C-4C）中链脂肪酸（6C-12C）长链脂肪酸（14C-24C）依据机体能否自行合成分类非必需脂肪酸必需脂肪酸（C18：2，C18：3，C20：4）脂肪酸的分类依据不饱和双键的有无、多少和位置分类•不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸•单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFA)•n-3(-3)、n-6(-6)、n-7(-7)、n-9(-9)•FO(FishOil)ω-3鱼油脂肪乳，尤文®•SO/MCT/OO/FOSMOFlipid®•MCT/LCT中/长链混合脂肪乳剂•StructuredLipids(MCT/LCT)Structolipid®结构脂肪乳剂•Oliveoilbasedlipidemulsion橄榄油脂肪乳剂•LCT(soybeanoil)Intralipid®长链脂肪乳剂（大豆油）英脱利匹特®•LCT(soy/safflower)长链脂肪乳剂（大豆/红花）含特定ω6/ω3脂肪酸比例的脂肪乳剂多不饱和脂肪酸含量少的脂肪乳剂传统脂肪乳剂脂肪乳剂的发展PUFA=polyunsaturatedfattyacids（多不饱和脂肪酸）;LCT=longchaintriglycerides（长链脂肪酸）;MCT=mediumchaintriglycerides（中链脂肪酸）;FO=fishoil（鱼油）;SO=soybeanoil（大豆油）;OO=oliveoil（橄榄油）第一代第二代第三代长链脂肪乳剂代谢特点及临床使用长链脂肪乳的代谢特点LCT载体+LPL水解：LCTLCFA肉毒碱氧化：LCFA线粒体氧化载脂蛋白MCFACoAFFA-CoAβ氧化ATP线粒体LCT=长链脂肪乳MCT=中链脂肪乳LPL=脂蛋白脂酶LCFA=长链脂肪酸MCFA=中链脂肪酸CoA=辅酶AFFA-CoA=脂酰辅酶ACPT=肉毒碱棕榈酰转移酶LCFA和MCFA进入线粒体代谢途径CPT细胞血液英脱利匹特®的主要成分及作用大豆油供能，提供必需脂肪酸卵黄磷脂乳化剂甘油调节渗透压NaOH调节PHVitE防止脂质过氧化磷细胞膜的组成成分，参与机体氧化供能，合成磷酸盐防止低磷血症Intralipid®的脂肪酸谱Intralipid®与乳糜微粒粒径的比较Intralipid®与淋巴液中乳糜微粒颗粒大小的比较英脱利匹特®的特性最理想的能量来源提供必需脂肪酸脂肪粒径类似于天然乳糜高能量密度与血浆等渗不依赖胰岛素促进蛋白合成•不会从尿液或粪便中排出•提供磷和维生素E•不增加呼吸负荷•保护静脉•与其它静脉营养产品具有良好的相容性•丰富的临床应用经验英脱利匹特临床应用（一）•外科1、肝脏外科（李缨来,等.中华实验外科杂志,1997）2、胃肠手术（詹春娇,等.新消化病学杂志,1995）•重症1、重症胰腺炎（刘牧林,等.肠内肠外营养,1998）•肿瘤1、胃癌术后（赖大年,等.中国临床营养杂志,2000）英脱利匹特临床应用（二）消化内科1、失代偿肝硬化（张庆瑜,等.天津医药,1998）2、重症肝炎（杨光,等.中国医师杂志,2003）心肺内科1、慢性阻塞性肺疾病（穆海玉,等.中国老年杂志,1998）30%英脱利匹特稳定性和疗效（顾军,李宁,等.肠外与肠内营养,1995）（陆维祺,黄德骧,等.中国临床营养杂志,2000）30%英脱利匹特稳定性和疗效30%Intralipid单位体积所含热量更高，特别适用于高代谢病人以及对补液量有严格控制的病人130%Intralipid有更低的PL/TG（磷脂/甘油三酯）值，能减少LPX（脂蛋白X）和高脂血症的产生130%Intralipid配制的7种TPN液，在室温25℃下储存24小时期间，其中脂肪颗粒的直径无明显变化，表明其物理性状稳定21、顾军,李宁,等.30%Intralipid临床应用[J].肠外与肠内营养,1995,3(1):32-342、陆维祺,黄德骧,等.30%英脱利匹特配制全合一营养液的稳定性和疗效[J].中国临床营养杂志,2000,8(2):120-12130%Intralipid更有效减少高脂血症的产生P0.05血总胆固醇（mmol/L）顾军,李宁,等.30%Intralipid临床应用[J].肠外与肠内营养,1995,3(1):32-3420%Intralipid组（n=20）：20%Intralipid500ml,3d30%Intralipid组（n=20）：30%Intralipid350ml,3d中/长链脂肪乳剂代谢特点及临床作用中链甘油三酯（MCT）LCT的重要性在于为肠道外营养提供必需脂肪酸。因此，另一种机体更易接受的能源部分代替LCT是改进脂肪乳剂的目的。人们认为MCT能很好地替代部分LCT，经过仔细研究后，它已在新一代脂肪乳剂MCT/LCT中应用，这种脂肪乳剂用MCT替代了50%的LCT。MCT代谢有以下特点：容易水解细胞内生化反应简单直接氧化不易成为组织脂肪具生酮作用中链甘油三酯的代谢特点正常人输注力能MCT后的甘油三酯半衰期是16分钟，单纯输注长链脂肪乳后的甘油三酯半衰期是33分钟，表明使用中/长链脂肪乳后机体能够更快地利用甘油三酯。中链脂肪乳的代谢特点MCTLPL水解：MCTMCFA氧化：MCFA线粒体氧化LPL载脂蛋白MCFACoAFFA-CoAβ氧化ATP线粒体LCT=长链脂肪乳MCT=中链脂肪乳LPL=脂蛋白脂酶LCFA=长链脂肪酸MCFA=中链脂肪酸CoA=辅酶AFFA-CoA=脂酰辅酶ACPT=肉毒碱棕榈酰转移酶LCFA和MCFA进入线粒体代谢途径CPT细胞血液长链和中链脂肪乳剂的比较LCTMCT碳链长度1624612能量密度（kcal/g）99渗透压等渗等渗必需脂肪酸有无肉碱需要不需要氧化代谢率快更快生酮作用少多大量输注安全有毒性MCT/LCT的结构和生化特征等重量的中链甘油三酯(MCT)/长链甘油三酯(LCT)物理混合制成的脂肪乳剂称为中/长链脂肪乳剂。重量和摩尔数：1KGMCT：1KGLCT=50：50W/WMCT分子量比LCT小，故MCT的摩尔数大=64：36M/M力能——中/长链脂肪乳剂(C6-24)提供必需脂肪酸氧化供能快速氧化供能LCT(C16-C20)50%MCT(C6-C12)50%力能由50%长链甘油三酯(LCT)和50%中链甘油三酯(MCT)混和而成。不但提供必需脂肪酸，而且更快速地提供能量。力能临床应用•外科1、肝移植（李狱,等.消化内科,2004）•重症1、严重烧伤（荣新洲,等.南方医科大学学报,2006）•肿瘤1、胃肠道肿瘤（冯毓灵,中华实用医学,2002）脂肪乳剂中溶血磷脂的质量控制卵磷脂是脂肪乳中的乳化剂脂肪水脂肪乳微粒+卵磷脂卵磷脂甘油三酯溶血磷脂溶血磷脂：卵磷脂脱去1分子饱和脂肪酸后的降解产物溶血磷脂破坏血细胞溶血磷脂具有很强的极性，可以破化血细胞膜的形态，进而产生血细胞破裂溶血磷脂造成血管内皮细胞损害低浓度的溶血磷脂就能对内皮细胞的移动产生抑制，损害内皮细胞功能而同样浓度的磷脂却没有这样的作用GurunathanMClinInvest.June97(12):2736–44,1996溶血磷脂在动脉粥样硬化形成过程中的重要作用溶血磷脂增加单核细胞聚集增加血管细胞粘附分子增加巨噬细胞增殖动脉粥样硬化溶血磷脂硬化斑块单核细胞巨噬细胞血管内皮药审中心建议：–对于磷脂类产品的制剂，如脂肪乳类产品应严格控制溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。–关于磷脂类产品中溶血磷脂的限度控制，目前尚未有统一的标准。一般要求在卵磷脂原料中将溶血磷脂酰胆碱的量控制在3.0％或3.5％以下国家食品药品监督管理局药品审评中心张震等磷脂类产品中溶血磷脂的控制国家食品药品监督管理局药品审评中心华瑞公司采取多种措施控制溶血磷脂含量采用高质量进口卵磷脂原料原料鸡蛋产自北欧专门养鸡场鸡蛋中保证不含抗生素、农药残留和外源性激素生产全过程氮气保护卵磷脂全程冷链运输和仓储华瑞公司采用欧盟GMP标准华瑞公司是目前国内唯一对溶血磷脂和甲氧基苯胺进行质量控制的企业力能与国产中长链脂肪乳相比溶血磷脂含量具有显著差异溶血磷脂含量%溶血磷脂含量：溶血磷脂占总磷脂的百分比国产中长链脂肪乳力能MCT5.3%2.8%P0.01梅丹等，中国临床营养杂志，12(4):239-43,2004药审中心建议：卵磷脂中溶血磷脂含量应控制在3.0-3.5%以下力能与国产品相比甲氧基苯胺含量具有显著差异甲氧基苯胺含量（350nm吸光度）国产中长链脂肪乳力能MCT2.431.02P0.01梅丹等，中国临床营养杂志，12(4):239-43,2004总结溶血磷脂以及甲氧基苯胺是不容忽视的危险因子力能与国产同类品种具有显著性差异科技成就品质，品质保证安全