COPD的合理用药

COPD的合理用药COPD概述COPD概述•慢性阻塞性肺疾病（COPD，ChronicObstructivePulmonaryDisease），全世界范围内致死率位居第四•现世界上6500万的人口患有中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD），每年因此死亡的人数超过300万人。COPD引起的死亡率在不断增加，据世界卫生组织估计，到2030年，COPD会成为第三大死亡病因。仅在美国，COPD患者人数就高达2400万，每年治疗的费用达到500亿美元•COPD的高致病率及病死率是现今卫生医疗事业的巨大挑战。许多患者因COPD及其并发症长期遭受折磨，面临死亡威胁•COPD是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病；气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关，急性加重和并发症影响着疾病的严重程度和对个体的预后COPD概述•吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒，如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD发生的重要原因，其中吸烟是世界范围内引起COPD最常见的危险因素。此外，在许多国家，大气污染、职业暴露、室内生物燃料污染也是引起COPD的主要危险因素•正确的药物治疗可以减轻COPD患者的症状，减少急性发作的风险和急性发作的频率，并且可以改善患者的健康状况和运动耐量，从而提高生活质量。•在我国，COPD造成的疾病负担远远大于西方发达国家，这主要与COPD危险因素的控制情况及我国卫生经济负担分布不均、COPD防控措施不到位有关COPD概述•相关因素COPD慢病管理简介国内外COPD慢病管理的现状•在我国，COPD的慢病管理才刚刚起步，尚处于探索阶段，而国外在该领域已积累许多经验，可以借鉴•COPD管理的基石•戒烟•药物治疗•肺康复治疗作为•将慢病管理总结为•医院管理•社区管理•自我管理•初级保健和护理COPD慢性管理中的合理用药合理用药——个体化给药•按需使用支气管舒张剂（COPD患者症状管理的核心）•规范使用糖皮质激素•合理使用抗菌药物•其他相关药物支气管扩张剂糖皮质激素抗菌药物缓解、减轻症状：喘憋、咳嗽、咳痰治疗呼吸道感染的症状正确的药物治疗可以减轻COPD患者的症状，减少急性发作的风险和急性发作的频率，并且可以改善患者的健康状况和运动耐量，从而提高生活质量支气管扩张剂的分类β2受体激动剂长效和短效胆碱能受体阻断剂长效和短效茶碱类速效吸入型β2受体激动剂，SABA，Short-ActingInhaledβ-AdrenergicAgonist吸入型长效β2激动剂，LABA，Long-ActingInhaledβ-AdrenergicAgonist支气管扩张剂•β2受体激动剂速效的吸入剂型1-5分钟起效支气管扩张可持续2-6小时口服给药作用时间较长，口服特布他林持续4-8小时支气管扩张剂支气管扩张剂•胆碱能受体阻断剂噻托溴铵选择作用于M1和M3，作用时间较长异丙托溴铵可阻断毒蕈碱型受体所有亚型吸入异丙托溴铵或噻托溴铵时，其作用几乎限于口腔及呼吸道经常报道的副作用是口干支气管扩张剂•吸入用噻托溴铵，30分钟起效舒张支气管，3小时作用达峰，支气管舒张可达24小时，一天一次给药许多研究显示在COPD患者中使用噻托溴铵能够获益。能改善肺功能，缓解气短症状，减少急性发作的次数，从而改善生活质量有研究显示：与对照组相比，噻托溴铵能提高FEV112%-22%另有研究显示：在COPD患者中使用噻托溴铵，与对照组及异丙托溴铵相比，噻托溴铵更能减少急性发作的危险大量研究显示；与LABAs相比，噻托溴铵同样有类似的优势支气管扩张剂•β2受体激动剂+胆碱能受体阻断剂联用支气管扩张剂能够以最小剂量达到改善症状效果，也能减少ADR发生几率与LABAs或是SABAs联用，均能达到额外的症状及肺功能改善一项研究显示，噻托溴铵与福莫特罗联用，与任一组分单用相比，能更快更好的改善FEV1支气管扩张剂•茶碱•甲基黄嘌呤，使用历史悠久，近年来由于具有危及生命的毒性、药物相互作用，相较于与ICS及LABA，茶碱效果较弱；•起效时间不如吸入SABA快•吸入用的支气管扩张剂对于COPD病人更有效•传统认为茶碱有效治疗浓度在10-20μg/ml•1991年，NIH专家组报告推荐的浓度为5-15μg/ml•当茶碱的血清浓度超过20μg/ml时，副作用的发生率会大大增加支气管扩张剂•优先推荐吸入制剂•无论选择β2受体激动剂，抗胆碱能药物，茶碱或者联合制剂，都应根据当地药物供应情况和每一个患者的反应比如症状缓解的程度、不良反应等来决定•支气管舒张剂可以按需使用或者规律使用以预防或者减轻症状•长效吸入支气管舒张剂使用方便，而且与短效支气管舒张剂相比，在持续缓解患者症状上更加有效支气管扩张剂•长效吸入支气管舒张剂可以减少患者急性发作和相关的住院次数，改善其症状和健康状况•与增加某一种支气管舒张剂的剂量相比，联合使用不同的支气管舒张剂可以提高药效和减少相应的不良反应•基于茶碱类药物相对较低的疗效和较高的不良反应证据，不建议选用此类药物治疗，仅在当地无其它的支气管扩张剂可用，或患者无法负担其它支气管舒张剂长期治疗的费用时使用糖皮质激素•吸入糖皮质激素(ICS,inhaledcorticosteroids)•对于重度或极重度气流受限、或使用长效支气管舒张剂不能很好控制其频繁急性加重发作的COPD患者，推荐采用长期的ICS•对于FEV1小于60%预计值的COPD患者而言，规律使用ICS可以改善症状、提高肺功能和生活质量，并减少急性发作的次数•ICS治疗与患者发生肺炎的风险增高相关•对于某些患者而言，撤除ICS会导致急性发作糖皮质激素•ICS•不推荐单药使用ICS长期维持治疗•如果患者无适应症，则不应采用包含了ICS的长期治疗•增加患者的肺炎风险•长期使用ICS，可能还会轻微增加患者的骨折风险•全身性糖皮质激素•不推荐长期口服糖皮质激素维持治疗。•全身性应用糖皮质激素可缩短患者的康复时间，改善其肺功能（FEV1）及动脉低氧血症；并能减少患者病情的早期复发、治疗失败，及其住院时间延长等风险。推荐剂量为：泼尼松40mg/天，疗程5天糖皮质激素在高剂量时，ADR增加，常发生咽部念珠菌病和常见的声音嘶哑。每次用后用水含漱口腔和咽喉或用灌口或贮液装置贴近施药处可减少药物沉淀在口腔，均可显著减少念珠菌病的发生率糖皮质激素联合使用吸入糖皮质激素/支气管舒张剂治疗•对于轻度至极重度的COPD患者而言，联合使用吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗在改善患者肺功能和生活状态，减少急性发作等方面均优于联合制剂中的单一药物成分•联合治疗与患者发生肺炎的风险增高相关•不推荐COPD患者长期单用吸入糖皮质激素治疗，因为将其与长效β2受体激动剂联用，疗效更佳•在长效β2受体激动剂联合吸入糖皮质激素的基础上，加用噻托溴铵可以使患者额外获益吸入糖皮质激素的使用及撤除•ICS存在一定副作用，尤其是近年来报道ICS可导致肺炎发生风险增加，2014年GOLD指南中提到，部分患者突然停用ICS可能导致COPD家中•发表于《新英格兰医学杂志》中文献的WISDOM研究：重度以上稳定期COPD患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松三药联合治疗6周后，在12周内逐渐停用氟替卡松。虽然肺功能明显下降，但不增加急性加重风险•该研究结果为临床稳定期重度以上COPD患者能否从三联治疗减为二联治疗提供了证据支持。说明COPD药物治疗的基石仍然是支气管扩张剂合理使用抗菌药物•目前，COPD急性加重期（AECOPD）的治疗除了使用口服糖皮质激素外，还使用广谱抗生素以覆盖常见病原菌•但广谱抗生素的使用仍存在争议。大约只有1/3的AECOPD是由于细菌感染，在病原菌不明确时常规给予抗生素治疗，会增加医疗成本、药物不良反应以及增加抗菌药物耐药性。目前尚无确切的证据表明抗生素对门诊轻中度AECOPD有效•抗菌药物：对于非感染性急性加重和其他细菌感染的情况下不推荐。•适应证：适用于具有下列3种主要症状者•呼吸困难增加、痰量增多，以及脓痰增多•脓痰增多，且伴有一项其它的主要症状•需要机械通气者合理使用抗菌药物•引起AECOPD的常见病原体包括肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和非典型病原菌•有特定危险因素的患者和多次严重急性加重的患者更多的是耐药菌感染，如铜绿假单胞菌和肠杆菌属•抗生素治疗能够有效减少细菌数量，降低发生肺炎的风险。此外，抗生素治疗还能通过清除气道细菌来减轻气道炎症从而缓解急性加重•抗生素的选择对治疗失败的影响因疾病的严重程度而异，其获益的程度随着AECOPD的严重程度的增加而增加•与轻中度AECOPD患者相比，需要住院治疗的重症AECOPD患者和需要入住ICU治疗的AECOPD患者似乎更能从早期的抗生素治疗中获益•最常用于治疗AECOPD的抗生素是大环内酯类、喹诺酮类和β-内酰胺类（如氨苄西林-克拉维酸或三代头孢）合理使用抗菌药物•大环内酯类抗生素除了具有抗菌活性外，还具有抗炎和免疫调节作用。此外，大环内酯类抗生素还能通过改善组蛋白脱乙酰酶2（HDAC-2）的聚集来增强糖皮质激素的疗效，从而使得糖皮质激素发挥抑制COPD患者炎症基因表达的作用•来自荷兰MedischSpectrumTwente医院的Keizer等开展了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究结果提示，额外的抗生素治疗不能使中度AECOPD患者获益。该研究发表在近期出版的BMJOpenRespRes杂志上近期有关重症AECOPD的大型观察性队列研究•在一项纳入了19608例住院治疗的AECOPD患者的研究中，受试者随机接受大环内酯类或喹诺酮类药物治疗，研究发现，与喹诺酮类相比，大环内酯类治疗失败率更低（6.8%vs8%），患者迟发机械通气比例和抗生素引起的腹泻比例更低•最近的一项观察性研究评估了53900例受试者单用喹诺酮类治疗与大环内酯类单用或联用头孢类抗生素的疗效。研究发现，这些抗生素均不会影响患者的入院死亡率，但接受喹诺酮类药物治疗的患者的30天内的再入院率更高，接受大环内酯类药物治疗的患者的住院时间更短，费用更少，腹泻的比例更低，因梭状芽孢杆菌感染再次入院的比例更低•现有的重症AECOPD相关研究尚不能确切指出大环内酯类、氟喹诺酮类，或β-内酰胺类抗生素治疗孰优孰劣。因此这三种抗生素在重症AECOPD患者中的应用合情合理乙酰半胱氨酸•氧化应激和黏液高分泌在COPD的发病机制中具有重要作用•乙酰半胱氨酸（NAC）是一种已知的有效黏液溶解剂，可降低痰液黏度和弹性，改善黏液纤毛清除功能并调节炎症反应，还具有直接和间接抗氧化特性•2015年的新版GOLD指南报告中新增加引用了一篇发表于2014年《柳叶刀-呼吸病学》的文献，明确提出对于GOLD-2级的患者，大剂量乙酰半氨酸（1200mg/d）可以明显降低COPD急性加重频率•这项研究室迄今为止NAC长期应用于COPD的最大的前瞻性、分层-随机化、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，简称PANTHEON研究，由我国钟南山院士牵头，34家中国医院参与，共入选了1006例中重度COPD患者。这也是继羧甲司坦的PEACE研究之后，我国临床试验再次作为循证医学证据被GOLD报告引用，显示出我国临床试验研究的日益进步吸入装置的使用药物的气雾给药＞10μm的颗粒沉积在口腔和口咽部＜0.5μm的颗粒吸入到肺泡，随后呼出，并未沉淀在肺里1-5μm的颗粒可使药物沉淀的小气道在临床应用中，没有气雾系统能产生大小在一定范围的均一颗粒吸入后呼吸速率和屏气有重要区别（建议缓慢深呼吸并屏住气5－10秒）正确使用药物吸入装置压力定量吸入器+储雾罐干粉吸入器雾化吸入器压力定量吸入器碟式干粉吸入剂的正确使用方法1.打开用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上，向外推动拇指直至完全打开2.推开握住准纳器®的吸嘴对着自己。向外推滑动杆--直至发出咔哒声,表明准纳器®已做好吸药的准备3.吸入将吸嘴放入口中。从准纳器®深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。然后将准纳器®从口中拿出，继续屏气约10秒钟，关闭准纳器碟式干粉吸入剂的常见使用问题•未打开