药物的体内过程和药物代谢动力学--刘明妍(中国医科大)

药物的体内过程和药物代谢动力学Drugdispositionandpharmacokinetics中国医科大学药理学教研室刘明妍药物的体内过程和药物代谢动力学药物的跨膜转运药物的体内过程药代动力学基本概念药物的体内过程游离型结合型组织器官游离型药物结合型药物吸收排泄生物转化体循环药物的跨膜转运Transmembranetransport药物的跨膜转运生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？SimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationCytopsistransportFacilitatedTransportPassiveTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportPassiveTransportCarrier-mediatedTransportSimpleDiffusionActiveTransportFiltrationEndocytosisFacilitatedTransportMostdrugsareabsorbedanddistributedbysimplediffusion.特点：1.顺膜两侧浓度差转运高低2.不消耗能量3.大多数不需载体，无饱和性4.大多在各药联用时无竞争性抑制现象一、被动转运(passivetransport)主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性、分子量、解离度包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸/弱碱类药物在溶液中50%解离时所对应的pH值。Henderson-Hasselbalchequation弱碱类药物：pH和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=3.4非解离型解离型药物总量（非解离型+解离型）血浆pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]1000010001[HA]1[A-]0.011.01药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。例1:若一弱酸性药物在pH7.0的环境中解离90.9%，问此药物的pKa为多少？A.7B.9C.8D.5E.6E.例2:一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液（pH7.4）中的药物浓度是尿液在（pH5.4）中的多少倍？A.1000倍B.91倍C.10倍D.0.1倍E.0.01倍B.血液尿液pH7.45.4Aciddrug:pKa=4.4[A-]/[HA](10pH-pKa)1000(107.4-4.4)10(105.4-4.4)Wheninbalance11[HA][HA][A-][A-]100010total1001111001/11=91药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比弱酸类弱碱类Q：什么样的药物在偏酸性的乳汁中药物浓度高？被动转运的其他形式滤过（膜孔扩散，膜孔滤过，水溶扩散）：直径小于膜孔流体静压或渗透压作为驱动力水溶性扩散易化扩散顺浓度梯度转运不耗能需要载体转运存在饱和限速及竞争抑制。维生素B12胃肠道吸收，葡萄糖转运到红细胞内等。特点：逆浓度差转运消耗能量需要载体有饱和限速有竞争性抑制现象二、主动转运主动转运方式出现的情况Na+-K+-ATP酶递质在囊泡中集中儿茶酚胺通过胺泵向囊泡内集中肾小管的分泌青霉素和丙磺舒，利尿酸和尿酸缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵)药物的体内过程disposition药物的体内过程（ADME）AbsorptionDistributionMetabolismExcretion“ADME”机体对药物的处置（disposition）可以简单的分成相互有关的四个过程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）ADME消除elimination转化transformation转运transportationDrugatsiteofadministrationDruginplasmaDrugintissuesMetabolitesintissues3.Metabolism1.Absorption(input)2.DistributionDrugand/ormetabolitesinurine,fecesandbile.4.Excretion(output)一、吸收（absorption）概念药物从用药部位进入血液循环的过程。多数药物以被动转运方式吸收静脉注射或点滴不存在吸收相药物吸收的速度影响显效时间的快慢药物吸收的程度影响产生作用强弱影响吸收的主要因素：药物的理化性质：脂溶性分子量解离度给药途径(较重要的影响因素)消化道给药口服舌下直肠（灌肠）非消化道给药给药途径：1.口服给药方便有效，依从性好吸收缓慢不完全在胃肠道内容易被破坏的，对胃肠道刺激大的，首关消除较多的药物不适合口服给药昏迷及婴儿等不能口服的患者不适用。药物从胃肠道吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物在肝脏会被肝药酶所代谢，使进入体循环的原型药物的量相对减少，此过程称为首关消除或首关效应。1.口服给药首关消除（First-Passelimination）首关效应（First-PassEffect）FIRSTPASSEFFECT=Metabolismintheliver（almost）PortalveinBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava2.舌下给药舌下(硝酸甘油)首关消除？Buccaladministrationcanby-passtheliverandavoid“firstpass”BuccalBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava3.直肠给药直肠（灌肠）给药(水合氯醛)首关消除？Rectaladministrationcanby-passtheliverandavoid“firstpass”BuccalRectalBuccalcavityStomachIntestineRectumVenacava吸入给药注射给药静脉内intravenous(IV)肌内intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SC)经皮给药系统局部用药：皮肤、眼等非消化道给药途径ParenteralExample:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSublingualTransdermalOnsetimmediate1-3min40-60min二、分布（Distribution）概念：药物吸收后从血循环系统到达全身各个组织器官的过程。影响因素：药物与血浆蛋白的结合率器官的血流量药物与组织的亲和力体液pH及体内屏障（一）药物与血浆蛋白结合（proteinbinding）主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。特点：与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游离为游离型，处于动态平衡过程中。只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性，成为药物在体内的贮存库。结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影响主动转运。有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/磺胺异噁唑与胆红素）临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力体液的pH和药物的解离度细胞内液PH=7.0正常生理状态细胞外液PH=7.4血浆PH=7.4弱酸性药物C外C内弱碱性药物C内C外生物膜屏障Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液？其他影响分布的主要因素：（二）生物膜屏障解离型及结合型药物不能通过BBB!•毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型胶质细胞包围。•炎症可改变通透性血脑屏障BloodBrainBarrier14C-Promazine14C-PromazineQuaternaryAnalog+胎盘屏障Placentalbarriers胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重血眼屏障三、代谢（Metabolism）概念：又称生物转化，药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物化学结构发生改变的处理过程，是药物在体内消除的重要途径。代谢部位：肝脏（最重要）、胃肠道、肺脏、皮肤、肾脏等器官代谢反应：I相：氧化、还原、水解反应II相：结合反应（葡萄糖醛酸，乙酰化结合，甘氨酸，谷胱甘肽等）药物第一相反应第二相反应氧化还原和/或水解结合反应一些药物直接进入第二相反应发生结合反应的药物通常将失去药理活性，极性大大增强经过第一相反应，药物可产生活化产物或大多数被灭活，代谢过程药物代谢的酶系专一性酶：AChE,MAO等非专一性酶：肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）肝药酶的特点：选择性低，特异性不强有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制CytochromeP450命名原则（以CYP2D6为例）肝药酶是一个基因超家族，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族和亚家族。命名原则：CYP=cytochromeP4502=geneticfamily（基因家族）D=geneticsub-family（基因亚家族）6=specificgene（肝药酶的基因号码）肝药酶的诱导和抑制酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物（苯巴比妥，保泰松，利福平等）酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物（氯霉素等）临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗氯霉素为酶抑制剂酶活性下降被代谢的药物减少血药浓度升高四、排泄（excretion）概念：药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程.排泄途径：经肾、胆汁、呼吸道、乳汁、汗腺等。肾脏RenalSystem肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管主动转运分泌药物，丙磺舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管被动转运)尿液pH对药物排泄的影响在酸性尿液中弱碱性药物易被消除弱酸性药物易被重吸收在碱性尿液中弱酸性药物易被消除弱碱性药物易被重吸收肾脏疾病/清除率降低/少尿或无尿将影响药物排泄的能力，需要调整剂量肝肠循环（hepatoenteralcirculation)liverbilegallbladderGItractblood经胆汁排泄Po