48、第四十八章--影响免疫功能的药物

药理学第四十八章影响免疫功能的药物目录第一节概述第二节免疫应答和免疫病理反应第三节免疫抑制剂第四节免疫增强剂第一节概述参与免疫反应的各种细胞、组织和器官，如胸腺、骨髓、淋巴结、脾、扁桃体及分布在全身组织中的淋巴细胞和浆细胞等构成机体的免疫系统。这些组分及其正常功能是机体免疫功能的基础，正常的免疫功能对机体的防御反应、自我稳定及免疫监视等诸方面是必不可少的。第二节免疫应答和免疫病理反应免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。免疫反应可分为特异性免疫和非特异性免疫。免疫应答第二节免疫应答和免疫病理反应非特异性免疫为先天具有，由吞噬细胞、补体、干扰素等组成，参与吞噬、清除异物，介导和参与特异性免疫的杀伤反应。特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫，分别由T细胞和B细胞介导，并有多种与免疫系统功能有关的细胞因子参与。第二节免疫应答和免疫病理反应感应期：是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段。增殖分化期：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质。效应期：致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，产生细胞免疫或体液免疫效应。机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化称为免疫应答反应，可分三期：免疫反应的基本过程和药物作用环节T：细胞主要有两个亚群；TH：辅助性T细胞（HelperTcell）能促进B细胞增殖分化；TS：抑制性T细胞（SuppressorTcell）能抑制B细胞分化免疫病理反应正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强，严重时可导致机体死亡。影响免疫功能的药物通过影响以上一个或多个环节而发挥免疫抑制或免疫增强作用从而防治免疫功能异常所致疾病。第二节免疫应答和免疫病理反应第三节免疫抑制剂免疫抑制剂（immunosuppressant）是一类具有免疫抑制作用的药物。临床主要用于器官移植的排斥反应和自身免疫反应性疾病。大多数免疫抑制药主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效应期。免疫抑制药物分类抑制IL-2生成及其活性的药物如环孢素、他克莫司等;抑制细胞因子基因表达的药物如糖皮质激素;抑制嘌呤或嘧啶合成的药物如硫唑嘌呤等;阻断T细胞表面信号分子如单克隆抗体。第三节免疫抑制剂近年来，针对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)、哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等特异靶点开发的活性高、副作用小的新型免疫抑制剂正在深入的研究。第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂环孢素（cyclosporin，C62H111N11O12），又名环孢菌素A（cyclosporinA，CsA），是由真菌的代谢产物中提取得到含11个氨基酸组成的环状多肽，现已能人工合成，其具有潜在的免疫抑制活性但对急性炎症反应无作用。【药理作用】选择性抑制T细胞活化，使TH细胞明显减少并降低TH与TS的比例。抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应如迟发型超敏反应。对B细胞的抑制作用弱，可部分抑制T细胞依赖的B细胞反应。对巨噬细胞的抑制作用不明显。第三节免疫抑制剂【药理作用】对自然杀伤（NK）细胞活力无明显抑制作用，但可间接通过干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的产生而影响NK细胞的活力。当抗原与TH细胞表面受体结合时，引起细胞内Ca2+浓度增加，活化相关转录因子，调节IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的基因转录。第三节免疫抑制剂【药理作用】环孢素能进入淋巴细胞和环孢素结合蛋白（cyclophilin）结合，从而抑制TH细胞的活化及相关基因表达。环孢素还可增加T细胞内转运生长因子（transforminggrowthfactor，TGF-β）的表达，也能抑制抗原特异性的细胞毒T细胞产生。第三节免疫抑制剂【体内过程】环孢素可口服或静脉注射给药。口服吸收慢而不完全，生物利用度20%～50%，3～4h达峰值。在血液中约50%被红细胞摄取，30%与血红蛋白结合，4%～9%结合于淋巴细胞，血浆中游离药物仅5%，t1/2为24h，主要在肝脏代谢，自胆汁排出，有明显的肠肝循环，体内过程有明显的个体差异。影响细胞色素P450（CyP4503A4）依赖型酶系统的药物，能增加或降低血液中环孢素的水平。第三节免疫抑制剂【临床应用】器官移植，已广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，防止排异反应。自身免疫性疾病，适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。第三节免疫抑制剂【不良反应】发生率较高，其严重程度、持续时间均与剂量、血药浓度相关，多为可逆性。肾毒性，发生率为70%，可致血清肌酐和尿素氮水平呈剂量依赖性升高，因而限制了部分病人的使用。肝毒性，多见于用药早期，一过性肝损害。继发感染也较为常见，多为病毒感染。第三节免疫抑制剂【不良反应】继发肝肿瘤发生率约为一般人群的30倍，以淋巴瘤和皮肤瘤多见。食欲减退，嗜睡，多毛症，震颤，感觉异常，牙龈增生，胃肠道反应，过敏反应等反应本品可进入乳汁，用本品期间不宜哺乳。老年人慎用。第三节免疫抑制剂【药物相互作用】多种药物通过抑制或诱导涉及环孢素代谢的酶，特别是CYP3A4增加或降低环孢素水平，环孢素也是CYP3A4及多药转运P-糖蛋白的抑制剂，增加以该酶和/转运子为底物的合用药物的血浆浓度。巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英、利福平等降低环孢素水平；大环内酯类抗生素、甲氧氯普胺、口服避孕药、别嘌醇等增加环孢素水平。环孢素应谨慎与具有肾毒性协同作用的其它药物一起使用。第三节免疫抑制剂环孢素（cyclosporin，cyclosporinA）口服，一天10～15mg/kg，于器官移植前3h开始应用并持续1～2周，然后逐渐减至维持量5～10mg/kg。静脉滴注可将50mg以注射用生理盐水或5%葡萄糖注射液200ml稀释后于2～6h缓慢点滴，剂量为口服剂量的1/3。【制剂及用法】第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus，C44H69NO12）又名FK506，从链霉素属（streptomycestsukubaensis）分离提取的二十三元环大环内酯类抗生素。为强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。作用机制与环孢素相似。可以结合细胞内结合蛋白（FK506bindingprotein，FKBP）形成复合物，抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ，产生强大免疫抑制作用。国外已用于临床抗移植排斥反应，其存活率、排异时间较环孢素为优。对自身免疫性疾病有一定的疗效，可用于类风湿关节炎、肾病综合征、胰岛素依赖型糖尿病等的治疗【药理作用】【临床应用】第三节免疫抑制剂他克莫司可口服或静脉注射给药。口服吸收很快，口服生物利用度在25%左右，达峰时间1～2h，t1/2为7h，99%药物在肝脏代谢后排出体外。【体内过程】第三节免疫抑制剂【不良反应】他克莫司的不良反应同环孢素大致相似。肾毒性及神经毒性不良反应的发生率更高，而多毛症的发生率较低。胃肠道反应及代谢异常均可发生。此外，尚可引起血小板生成及高脂血症，在降低剂量时可以逆转。第三节免疫抑制剂【制剂及用法】口服成人每天150～250μg/kg，儿童每天200～300μg/kg，分3次服。静脉注射成人每天25～50μg/kg，儿童每天50～100μg/kg。第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones），常用泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等，作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程，超生理剂量则发挥抗炎抗免疫等药理作用。第三节免疫抑制剂抗代谢药类硫唑嘌呤（Aza）、甲氨蝶呤（MTX）与6-巯嘌呤（6-MP）等是常用的抗代谢药。Aza最为常用，它通过干扰嘌呤代谢的所有环节，抑制嘌呤核苷酸合成，进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B两类细胞及NK细胞的效应，故能同时抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。T细胞较B细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群T细胞敏感性亦有差别。第三节免疫抑制剂抗代谢药类主要用于肾移植的排异反应和类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗。最主要的不良反应为骨髓抑制，此外尚有其他一些毒性效应包括胃肠道反应恶心、呕吐等，口腔食道溃疡，皮疹及肝损害等第三节免疫抑制剂烷化剂环磷酰胺（CTX，C7H15Cl2N2O2P·H2O）是一种常用的烷化剂。其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。它不仅杀伤增殖期淋巴细胞，而且亦影响某些静止细胞，故使循环中淋巴细胞数目减少；对B细胞比对T细胞更为敏感，因而能选择性地抑制B淋巴细胞；还可明显降低NK细胞的活性，从而抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞的细胞毒性。【药理作用】第三节免疫抑制剂临床常用于防止排斥反应与移植物抗宿主反应和糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。与其他抗肿瘤药物合用时对一些恶性肿瘤有一定的疗效。此外，尚可用于流行性出血热的治疗，通过减少抗体产生，阻断免疫复合物引起的病理损伤，从而阻断病情的发展。【临床应用】第三节免疫抑制剂骨髓抑制;白细胞减少;胃肠道反应;出血性膀胱炎及脱发等;偶见肝功能障碍，肝功能不良者慎用，孕妇慎用。【不良反应】第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂霉酚酸酯麦考酚吗乙酯（霉酚酸酯，mycophenolatemofetil，C23H31NO7），又名麦考酚酸莫酯霉酚酸酯本品是一种真菌抗生素的半合成衍生物，在体内可转化成霉酚酸（MPA），而MPA是次黄嘌呤单核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）的抑制剂。可抑制T细胞和B细胞的增殖和抗体生成，抑制细胞毒性T细胞的产生；能快速抑制单核巨噬细胞的增殖，减轻炎症反应；减少细胞黏附分子，抑制血管平滑肌的增生。第三节免疫抑制剂霉酚酸酯免疫抑制作用的主要机制与MPA选择性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷脱氢酶，从而抑制经典途径中嘌呤的合成，导致鸟嘌呤减少有关。主要用于肾移植和其他器官的移植。不良反应为腹泻，减量或对症治疗可消除，无明显的肝、肾毒性。第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂单克隆抗体巴利昔单抗(basitiximab)是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，能定向杰克白细胞介素-2(IL-2)的受体α链(CD25抗原)，CD25抗原在抗原的激发反应中，表达与T淋巴细胞表明。巴利昔单抗能特异性与激活的T淋巴细胞上的CD25抗原结合，阻断T淋巴细胞与IL-2结合，阻断T淋巴细胞增殖的信息，产生免疫抑制作用及抗排斥反应。第三节免疫抑制剂单克隆抗体用于预防首次肾移植术后的急性器官排斥。常与环孢素微乳剂及含皮质激素的免疫抑制剂联合使用。能显著减少急性排斥的发生。用于治疗肾移植后的急性排斥反应和预防同种骨髓移植时并发的移植物抗宿主效应，效果较好。用于自身免疫性疾病的治疗，能选择性抑制T细胞亚群，改变自身免疫不平衡的状态。单克隆抗体达珠单抗(daclizumab)为白介素2受体(CD25)人源性单克隆抗体，阻断TH细胞IL-2受体从而发挥免疫抑制效应。可降低多发性硬化症的活动性，缓解病情。单克隆抗体可通过静脉注射给药，偶可引起严重的超敏反应。不良反应主要表现为寒战、发热、呕吐、呼吸困难等。第三节免疫抑制剂第三节免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白（ALG）采用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白，其中用人的胸腺细胞免疫动物得到的制品，又称抗胸腺细胞球蛋白（ATG）。ALG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞的作用较强或封闭淋巴细胞表面受体，使受体失去识别抗原的能力