头孢曲松钠小试报告(终)

华北制药河北华民药业有限责任公司《粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术科技成果转化项目基础研究》小试报告（头孢曲松钠）天津大学国家工业结晶研究推广中心二零一一年一月秘密目录第一章前言..............................................11.1头孢曲松钠简介................................................11.2本报告内容....................................................2第二章头孢曲松钠晶体结构表征与晶习预测........................32.1实验研究......................................................32.1.1晶体制备..................................................32.1.2晶体的分析表征............................................32.2结果与讨论....................................................52.2.1热分析....................................................52.2.2红外光谱分析..............................................62.2.3X-射线粉末衍射数据及其指标化..............................72.2.4头孢曲松钠晶体结构的确定.................................102.2.5头孢曲松钠晶习预测.......................................112.2.6结晶过程对头孢曲松钠晶习的影响...........................142.3小结.........................................................16第三章头孢曲松钠结晶热力学研究.............................183.1实验研究.....................................................183.1.1头孢曲松钠溶解度的测定...................................183.1.2头孢曲松钠介稳区的测定...................................203.2结果与讨论...................................................203.2.1头孢曲松钠的溶解度.......................................203.2.2溶剂的选择...............................................213.2.3头孢曲松钠溶解度数学模型的建立...........................233.2.4头孢曲松钠的介稳区.......................................263.5小结.........................................................27第四章头孢曲松钠成核、生长和聚结动力学研究...................294.1头孢曲松钠晶体生长机理辨识...................................294.1.1头孢曲松钠诱导期的测定...................................294.1.2结果与讨论...............................................304.2头孢曲松钠成核、生长、聚结动力学研究.........................314.2.1实验装置.................................................314.2.2实验步骤.................................................314.2.3数据预处理...............................................334.2.4实验结果与讨论...........................................334.3小结.........................................................35第五章头孢曲松钠溶析结晶工艺研究............................365.1实验研究.....................................................365.1.1实验试剂.................................................365.1.2CSD和CLD分析表征.......................................365.2.3实验装置及步骤...........................................365.2结果与讨论...................................................375.2.1晶种对产品粒度分布的影响.................................375.2.2操作参数对产品粒度分布的影响.............................425.2.3老化过程对产品收率的影响.................................445.2.4操作参数对产品收率的影响.................................475.3经验昀佳操作时间表...........................................495.4小结.........................................................51附录头孢曲松钠溶解度数据..................................52参考文献.................................................551第一章前言1.1头孢曲松钠简介头孢曲松钠(Ceftriaxonesodium)又称头孢三嗪，是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素(Cephalosporin)，属于β-内酰胺类抗生素(β-lactamantibiotic)，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。头孢曲松钠化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子式C18H16N8Na2O7S3·3.5H2O，分子相对质量661.59，结构式如图1-1所示。图1-1头孢曲松钠结构式Fig.1-1Structureofceftriaxonesodium1969年，瑞士Roche公司的Reiner开始从事头孢菌素结构与生物活性的研究，结果发现改变C-7位氨基上的酰基基团，并且在C-3位甲基位置引入多种硫代杂环，可以使得头孢菌素的活性发生显著变化。随后，Reiner以头孢噻吩作为模型化合物，研究的方向集中于克服头孢菌素的一些缺点，例如半衰期短，代谢不稳定，潜在的肾脏毒性、对革兰氏阴性菌β－内酰胺酶缺乏稳定性以及抗菌活性较低等目标上，经过近10年的努力，终于在1978年首次发现并合成了头孢曲松钠，代号为Ro-13-9904，其物理化学性质与解析数据如表1-1所示。日本于1978年也开始了头孢曲松钠的基础研究，并于1980年11月和1981年6月先后进行了第Ⅰ、Ⅱ期临床试验。20世纪80年代初，四川抗菌素工业研究所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研究和试制，历经数年攻关，于九十年代初成功地实现了工业化生产。21.2本报告内容为解决产品质量问题，本报告以产品质量（粒度分布及纯度）和成本优化为昀终目标，对头孢曲松钠溶析结晶过程进行以下系统研究：1、基于实验测定的粉末衍射数据，应用JADE4.0和分子模拟软件Cerius2确定了头孢曲松钠晶体的晶胞参数、所属晶系和空间群；基于能量昀小化原理确定了头孢曲松钠晶体的空间结构；采用BFDH、AE模型预测了头孢曲松钠晶体的理论平衡晶习。2、实验研究了头孢曲松钠结晶热力学性质，测定了头孢曲松钠在不同溶剂、不同温度下的溶解度数据、结晶介稳区宽度，筛选了溶剂系统，确定了头孢曲松钠溶析结晶方案。3、实验测定了头孢曲松钠结晶诱导期；通过估算表面张力、表面熵因子揭示了结晶生长机理及其特性；测定了头孢曲松钠溶析结晶动力学数据，采用分级法建立并求解了头孢曲松钠结晶成核、粒度相关生长、聚结动力学方程，为工艺优化和结晶器放大设计提供了理论指导。4、在晶习分析、结晶热力学、介稳区、动力学等研究基础上，结合小试实验优化了结晶工艺参数，建立了头孢曲松钠溶析结晶的经验昀佳操作时间表。本报告拟为产业化实施提供较完整的基础数据。3第二章头孢曲松钠晶体结构表征与晶习预测晶体是其内部结构的质点元（原子、分子或离子）在三维空间周期性重复排列的固体。晶体的微观结构与物质的宏观物理、化学性质密切相关，决定着物质的晶形、密度、熔点、溶解度、溶出速率、颜色等。因此，对物质晶体结构的了解，将有助于在物质内部微观结构、原子尺度的基础上阐明物质各种性能的机制，对研究物质结构与性能之间的关系和规律具有重要意义。Accelrys公司推出的分子模拟软件Cerius2为用户提供一个分析预示的手段去探讨分子在空间的三维结构，使得研究者可以在原子尺度了解物质的结构与性能的关系。该软件运行于SGIIRIX工作站，提供强大的图形处理和计算功能，可建立分子、晶体、界面、聚合物以及无定型结构的模型；应用CeriusOpenForceField能完成材料的能量极小化和动力学模拟。Cerius2近来在工业结晶领域的应用越来越受到重视，本报告采用Cerius2软件基于BFDH、AE模型模拟了头孢曲松钠的晶习，为其结晶过程设计与分析提供了一定的预示效果。2.1实验研究2.1.1晶体制备采用溶析结晶法精制头孢曲松钠晶体，产品纯度经高压液相色谱(HPLC)检测不小于99.5%。试样再经研磨、筛分，选取粒度范围在38-45μm之间的细晶用于X-射线粉末衍射测定。2.1.2晶体的分析表征2.1.2.1热分析本文采用NETZSCHThermalAnalysisDSC204差示扫描量热仪和NETZSCHTG209热重仪对头孢曲松钠进行热分析研究。DSC和TG的测试条件如表2-1所示。其中DSC测试时样品置于封口的Al2O3坩锅中，参比物为空的α-Al2O3坩锅，仪器的热焓采用铟作为标准物校正。4表2-1DSC和TG的测试条件Tab.2-1OperationconditionsofDSCandTGDSCTG样品量/mg2.15.080载气N2,50mL/minN2,18mL/min初始温度/°C室温室温终点稳定/°C330200升温速率/(°C/min)5102.1.2.2红外光谱分析本文采用KBr压片法在NICOLET560型傅立叶变换红外光谱仪(FT-IR)上对头孢曲松钠晶体进行红外光谱分析。2.1.2.3扫描电镜(SEM)本文采用日立X650扫描电