解热镇痛抗炎药(药理学)

医用药理学基础主讲:周俊俊主校药学院435室Tel:0411-86110412Email:[e-mail]第18章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs要求：•掌握阿司匹林药理作用、应用及主要不良反应。•熟悉对乙酰氨基酚、保泰松的药理作用、应用及主要不良反应。•了解其他有机酸类药物（布洛芬）的作用特点、应用及不良反应。概念解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）由于其特殊抗炎作用，与糖皮质激素（甾体抗炎药）区别前列腺素抑制药阿司匹林类药氢化可的松甾体的一般结构阿司匹林•1828年：从柳树皮中提取出水杨苷，水解后为水杨酸和葡萄糖•1853年：用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸•1899年：拜耳（Bayer）药厂合成阿司匹林（乙酰水杨酸），开创了NSAIDs发展的先河•20世纪50年代：合成了吡唑酮类（保泰松）•20世纪60年代：合成了吲哚乙酸类（吲哚美辛）•20世纪70年代：合成了丙酸类（布洛芬）、苯乙酸类等NSAIDs作用机制花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节coxloxPLA2LTs5-HPETE抑制体内环氧酶（COX）—PG合成酶的生物活性，使PG的合成减少，发挥解热镇痛抗炎作用。COX有2个同工酶：NSAIDs作用机制解热镇痛抗炎不良反应•镇痛作用一、解热镇痛抗炎药共同作用特点•抗炎、抗风湿作用•解热作用373638战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3935产热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。解热作用正常体温调节—下丘脑解热作用外源性致热源（病原体及其毒素）↓进入机体刺激中性粒细胞产生、释放内热原(IL-1、IL-6、TNF等)↓进入中枢内热原作用于下丘脑前部↓COX-2前列腺素(PG)合成与释放↑↓PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37℃以上↓产热↑散热↓↓体温↑发热及NSAIDs解热机制NSAIDsPG合成减少体温调定点恢复至正常散热↑产热↓体温降至正常↓↓↓（－）实验证明，将微量PG尤其是PGE2注入动物脑室内，动物也会发热；我们对其使用NSAIDs，动物的体温会降至正常么？为什么？1.降低发热者体温，对正常体温无影响。2.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(COX，前列腺素合成酶)活性，从而抑制前列腺素(PG)的合成。3.与抗精神病药氯丙嗪区别：NSAIDs解热特点解热作用NSAIDs氯丙嗪作用机制抑制(或减少)PGs的合成与释放，体温调定点恢复至正常，散热↑产热↓。直接抑制下丘脑体温调节中枢使其调节功能减弱，随外界温度变化而调节体温。作用仅降低发热者体温，对正常体温无影响。配合物理降温，不仅可降低发热者体温，也可使正常体温降到正常以下。用途用于各种发热。用于低温麻醉、人工冬眠不良反应胃肠道反应等，如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡锥体外系统反应等，如药源性帕金森综合症NSAIDs与氯丙嗪对体温的作用区别•氧疗：低氧血症•支持对症治疗：糖皮质激素、抗感染药物、增强免疫功能的药物、中药辅助治疗•发热超过38.5℃者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。•儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。纪念人类战胜“非典”•中度镇痛严重剧痛及内脏绞痛无效慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效•无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用•部位主要在外周，抑制PG合成和释放镇痛作用疼痛及NSAIDs镇痛机制组织损伤、炎症或过敏致痛化学物质生成、释放↑组织胺、缓激肽PG（PGE1、PGE2、PGF2a）致痛痛觉感受器疼痛痛觉增敏致痛（—）NSAIDs镇痛作用NSAIDs协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成↑非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性↑致痛、痛觉增敏炎症（红、肿、热、痛）抗炎、抗风湿作用NSAIDs（除苯胺类）具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，首选。炎症及NSAIDs机制•非选择性环氧酶抑制剂常用药物：水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（保泰松）、其他有机酸类（吲哚美辛）•选择性环氧酶-2抑制剂常用药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。二、常用药物分类•阿司匹林(aspirin)，又称乙酰水杨酸【体内过程】•p.o.吸收快，1-2h达峰，迅速水解为水杨酸。•分布广：可进入关节腔、脑脊液、胎盘。•血浆蛋白结合率高（80%-90%）。•肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。小剂量(1g)，一级动力学消除，t1/22-3h；大剂量(1g)，零级动力学消除，t1/215-30h。•肾脏排泄，碱化尿液，排除增加碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。三、水杨酸类（salicylates)1．解热、镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）—解热、镇痛用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）—抗风湿类风湿性关节炎首选药。急性风湿热治疗和鉴别诊断。【药理作用及应用】—Aspirin2．影响血栓形成•小剂量（50-100mg/日）—防止血栓形成机制：小剂量抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。应用：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作；降低脑缺血中风的发生率，死亡率；•大剂量(100-200mg)—促进血栓形成机制：抑制血管壁内皮细胞的环氧酶，使PGI2的生成减少，使其抑制血小板聚集的作用减弱，促进血栓的形成。【药理作用及应用】—Aspirin1.胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐。对策：饭后服用、同服抗酸药、或选用肠溶片。抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。【不良反应】-Aspirin正常胃粘膜胃粘膜溃疡2.凝血障碍治疗量：抑制血小板聚集，出血时间延长。大剂量、长期：抑制凝血酶原形成，加重出血（Vitk对抗）。注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用【不良反应】-Aspirin3.过敏反应少数出现荨麻疹，血管神经性水肿、过敏性休克。哮喘患者易出现“阿司匹林哮喘”。原因：抑制cox途径，使lox途径加强，LTs生成过多。治疗：肾上腺素无效。用抗组胺药、糖皮质激素治疗。哮喘患者禁用。4.水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应立即停药、i.v.碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。【不良反应】-Aspirin5.瑞夷反应综合征（Reye’ssyndrome）国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用Aspirin有发生Reye综合症危险，表现为肝衰竭合并脑病。虽少见，但可致死，宜慎用。阿司匹林置换血浆蛋白中的双香豆素类抗凝血药甲苯磺丁脲类降血糖药糖皮质激素类出血低血糖反应诱发溃疡阿司匹林甲氨蝶呤从肾小管分泌排泄阻碍增强其毒性呋塞米、青霉素与阿司匹林竞争肾小管分泌水杨酸蓄积中毒【药物相互作用】-Aspirin•全世界每年消耗45000吨。•中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具肯定疗效。•预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著。•阿斯匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。•阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。非那西丁（phenacetin）使用最早，因肾损害，少用。对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）为非那西丁活性代谢产物，是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。四、苯胺类（anilines)NHCOCH3OC2H5非那西丁NHCOCH3OH对乙酰氨基酚代谢物【体内过程】p.o.易吸收，肝代谢，t1/22-3小时，肝功不良者延长。【药理作用及应用】抑制中枢PG的强度≈aspirin，外周作用弱；解热、镇痛作用强，抗炎抗风湿作用弱；主要作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛及对aspirin不能耐受者或过敏者。【不良反应及防治】治疗量：少，无胃刺激。偶见皮疹、药热等过敏反应。久用：慢性肝、肾损害。过量：10~15g/次，急性中毒，产生肝坏死。肝肾患者慎用。勿大量、久用。对乙酰氨基酚五、吡唑酮类【体内过程】保泰松（Phenylbutazone）p.o.，作用持久（t1/250-65h）；可穿透滑液膜，在滑液膜间隙内的浓度可达血浓度的50%，停药后，关节组织中保持较高浓度达3周之久。【药理作用及应用】抑制PG生物合成；抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱；用于风湿性、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风（促进尿酸排泄）【不良反应】发生率:10％-45％，不宜长期、大量使用。胃肠反应：饭后服用减轻。溃疡病患者禁用。水钠潴留：促进氯化钠、水重吸收—水肿。忌盐。高血压、心功能不全患者禁用。过敏反应：皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞↓、血小板↓、再障。可致死，见粒细胞↓停药+抗菌药防感染。肝肾损害：肝、肾功能不全者禁用。甲状腺肿大及粘液性水肿：抑制甲状腺摄碘所致。六、其他抗炎有机酸类吲哚美辛(Indomethacin，消炎痛)【药理作用及应用】最强的PG合成酶抑制药之一；解热、镇痛、抗炎作用强。抗炎作用为aspirin的10~40倍；不良反应多，仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。风湿性、类风湿性关节炎及痛风性关节炎。关节强直性脊椎炎。癌性发热。发生率30％-50％。大多数与剂量过大有关。胃肠反应。CNS反应：25％-50％，头疼、眩晕、精神失常。造血系统：粒细胞↓、血小板↓、再障。过敏反应：皮疹、哮喘。孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘”者禁用。【不良反应】【禁忌症】药物特点舒林酸作用同吲哚美辛，强度仅1/2，作用持久，不良反应少双氯芬酸强效抗炎镇痛药。解热、镇痛及抗炎作用强于吲哚美辛和阿司匹林。布洛芬（芬必得）作用似阿司匹林；主要用于抗风湿治疗，现也用于镇痛、降温。胃肠反应轻，易耐受。萘普生与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。吡罗昔康解热镇痛抗炎强（类似吲哚美辛）。作用持久，t1/236-45h，（1次/天）。其他•抗炎作用增加，不良反应减少七、选择性环氧酶-2抑制剂药物特点美洛昔康较强的消炎、止痛、退热作用。用于类风湿关节炎等。不良反应同吲哚美辛，尚有心血管系统（血压升高）塞来昔布抑制COX-2较抑制COX-1高出375倍。用于风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎、术后镇痛、牙痛、痛经等。不良反应少，偶有心脏毒性。罗非昔布主要治疗骨关节炎。胃肠道反应轻。心血管风险。尼美舒利新型NSAID，抗炎作用强、不良反应小。主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、术后疼痛、痛经。八、解热镇痛药的复方配伍成分与含量（g/片）名称阿司匹林对乙酰氨基酚非那西丁氨基比林咖啡因苯巴比妥用法复方阿司匹林片0.22680.1620.0351~2片/次，3次/日去痛片0.150.150.050.0151~2片/次，3次/日氨啡咖片0.150.10.031~2片/次，3次/日速效感冒胶囊0.250.0151粒/次，2次/日常与中枢抑制药巴比妥类（镇静/催眠）、咖啡因（缩脑血管）等配伍，缓解头痛和感冒等症状。复方常含有非那西丁（肾损害）、氨基比林（血液毒性）等，应警惕。常用复方解热镇痛药成分九、治疗类风湿性关节炎的药物类风湿关节炎：是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳