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青霉素的起源与发展--生命奥妙无穷，工程创造无限2013级生物工程1班第二大组你知道吗？现在，青霉素已经是一种十分普通的药品了，可是，你了解它吗？今天就来一场深入挖掘青霉素的讨论一、我们要了解什么是青霉素？二、我们要了解它的起源及发展三、从发现到现在的工程技术上的提高四、青霉素对人类的贡献早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早使用青霉素。20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。近代，1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素—青霉素，亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。青霉素的发现这是1928年的事情了。有一天，英国细菌学家弗莱明（1881-1955）正在研究细菌。他把葡萄球菌小心翼翼的移入培养皿中进行培养。然后他外出度假了，把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。当他3周后回来时…无意中的发现就在他打开培养皿盖子的一瞬间，空气中的青霉孢子像小偷一样溜了进去。当然弗莱明并没有觉察到这一切。不久，培养基的整个表面几乎布满了葡萄球菌，唯独青霉抑制了周围的葡萄球菌的蔓延。这是什么原因呢？青霉素的发现弗莱明分析出，青霉能够产生一种杀灭葡萄球菌的物质，他把这种物质叫做青霉素（旧称“盘尼西林”）。可惜的是弗莱明这一重要发现当时并没有引起人们的重视。那时候，人们还没有找到杀灭葡萄球菌和肺炎球菌的药物。谁要得了败血症或者肺炎，就等于得了不治之症。青霉素开始使用40年代初，医生们第一次使用青霉素救活了一个患有败血病的危重病人。青霉素一时成了家喻户晓的灵丹妙药。它的价格当时比黄金还昂贵。在二战当中，由于青霉素的大量生产和广泛使用，成千上万的伤员得救了。为此，弗莱明荣获了诺贝尔医学和生理学奖。人物简介：亚历山大·弗莱明（AlexanderFleming，1881年8月6日－1955年3月11日），苏格兰生物学家、药学家、植物学家。1923年发现溶菌酶，1928年发现青霉素（又名盘尼西林），这一发现开创了抗生素领域，使他闻名于世。1945年，他与弗洛里和钱恩因为对青霉素的研究活动获诺贝尔医学奖。在美国学者麦克·哈特所著的《影响人类历史进程的100名人排行榜》中，亚历山大·弗莱明名列第45位。青霉素的组成和分类青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β－内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类，可分为三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。青霉素的组成和分类按其特点可分为：青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林`青霉素G、peillinG、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。青霉素V类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸）如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌（如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌）有效，但对绿脓杆菌效差。甲氧西林类：如坦莫西林等青霉素发酵过程青霉素发酵时，青霉素生产菌在合适的培养基、PH、温度和通气搅拌等发酵条件下进行生长并合成青霉素。发酵开始前，有关设备和培养基（主要是碳源、氮源、前体和无机盐等）必须先经过灭菌，后接入种子。在整个过程中，需要不断通气和搅拌，维持一定的罐温和罐压，在发酵过程中往往要加入泡沫剂，假如酸碱控制发酵液的PH，还需要间歇或连续的加入葡萄糖及铵盐等化合物以补充碳源及氮源，或补进其他料液和前体等以促进青霉素的生产。青霉素发酵过程中的代谢变化分为菌体生长、青霉素合成和菌体自溶三个阶段。菌体生长阶段：发酵培养基接种后生产菌在合适的环境中经过短时间的适应，即开始发育、生长和繁殖，直至达到菌体的临界浓度。青霉素合成阶段：这个阶段主要合成青霉素，青霉素的生产速率达到最大，并一直维持到青霉素合成能力衰退。在这个阶段，菌体重量有所增加，但产生菌的呼吸强度一般无显著变化。菌体自溶阶段：这个阶段菌体衰老，细胞开始自溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生产速率下降，氨基氮增加，PH上升。●最初的培养方法：液体培养法●20世纪40年代末：液体深层培养法生产过程：把细胞或生物体的一部分，置于液体培养基中使其发育，并不断振荡，使之均匀地在悬浊液中进行培养的一种方法。优点：液层薄，青霉菌很容易得到氧气；不必搅拌和通入空气。缺点：这种方法需要很多小容器和很大的培养室。生产改进：人们想办法将小容器串连起来，使培养液在菌层下面流动进行更新。还有人将青霉菌接种在许多小木片上，使培养液在木片间流动。或者将菌接种在绳子上，并使绳子在培养液中巡回转动。这些改进方法法的目的都是要解决通气问题，但终因操作不便、产量不高和容易染杂菌而失败。该方法是将青霉接种在液体内，不断搅拌，同时通入无菌空气，使青霉在培养液内均匀生长并分泌青霉素。根据操作方式的不同，液体深层发酵主要有分批发酵、连续发酵和补料分批发酵三种类型。1、分批发酵营养物和菌种一次加入进行培养，直到结束放出，中间除了空气进入和尾气排出，与外部没有物料交换。2、连续发酵连续发酵是指以一定的速度向发酵罐内添加新鲜培养基，同时以相同的速度流出培养液，从而使发酵罐内的液量维持恒定，微生物在稳定状态下生长。稳定状态可以有效地延长分批培养中的对数期。3、补料分批发酵又称半连续发酵，是介于分批发酵和连续发酵之间的一种发酵技术，是指在微生物分批发酵中，以某种方式向培养系统补加一定物料的培养技术。通过向培养系统中补充物料，可以使培养液中的营养物浓度较长时间地保持在一定范围内，既保证微生物的生长需要，又不造成不利影响，从而达到提高产率的目的。青霉素的发展现状分析优势劣势其他青霉素现状（优势）：一.青霉素具有安全性高、毒性小、化疗指数大的特点。由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无细胞壁，对人类的毒性较小。三.青霉素研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。二.青霉素作为临床抗感染的首选药物之一，同时也是裂解6-APA和7-ADCA等中间体以及半合成抗生素生产的重要原料，其用量相当可观，是当今抗生素市场的基石。青霉素现状（劣势）：二.青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%。以皮肤过敏和血清病样反应较多，但一般不严重，停药后可消失。最严重的过敏性休克，其临床表现为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。一.青霉素不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。长期应用可引起耐药菌株、真菌等引起的二重感染。青霉素现状（劣势）：三.劣势补充青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽等疾时，可有症状加剧的现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等。这就是赫氏反应。肌内注射可产生局部疼痛、红肿和硬结。剂量过大或静脉给药过快可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注可引起明显的水、电解质紊乱，特别是肾功能下降的病人可引起高血钾症或高血钠症，甚至引起心脏功能抑制。其他方面：随着国内外半合成抗生素发展速度的加快，作为中间体的青霉素工业盐的用量大幅度增加。青霉素除了人用外，近几年来，在国家重视农、林、牧、渔业各个方面发展的今天，青霉素在兽用、饲养、农业生产等方面的使用也有了明显的增加。青霉素的发展现状：20世纪90年代,青霉素市场进入相对饱和状态,价格出现下降,在此期间其生产也大幅减少，直到2000年第四季度青霉素行业才开始回暖。经过几轮价格和市场大战，青霉素产品生命周期已走出快速发展期，进入成熟期的后半部分。这主要表现为量大质稳，技术成熟并不断提高，生产成本大幅下降。面对国际市场销售受阻国内市场竞争加剧，青霉素产业也在加快产品结构调整和技术升级的步伐。尽管青霉素市场在相对萎缩。但不可否认的是，青霉素在临床中是不可替代的，青霉素类抗生素市场前景依然被看好。1.经济价值2.科研意义3.临床应用青霉素对人类的贡献1.青霉素的经济价值青霉素----二战时最伟大的“救命药”。它可以治疗许多有细菌入侵而引起的疾病，这在此之前几乎是无计可施的，因此，它的价格极速攀升，但由于当时的技术有限，青霉素的产量并不高，可谓“千金难求”。在战争年代，青霉素的出现挽救了无数的生命，然而，随着科技的不断进步，各种各样的抗生素被研发出来并大量生产，因此，青霉素的经济价值不那么明显，但它的历史意义是无法磨灭的！2.青霉素的临床应用•是世界上第一种抗生素•开创了用抗生素治疗疾病的新纪元•高效治疗细菌性疾病的药物•增强治疗传染性疾病的能力青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。青霉素的作用：3.青霉素的科研意义•作为标记基因，筛选含有目的基因的受体细胞。用于基因工程的质粒常含有抗生素抗性基因，例如氨苄青霉素抗性基因。也就是说，有抗性基因的重组质粒被导入到受体细胞后，就可以在含有相应的选择性培养基中存活，而没有抗性基因的则不能存活，从而可以进行筛选。谢谢观赏！