第十七章-菌体及其提取物类药物

1第十七章菌体及其提取物类药物2第一节概述•在医药工业上，除应用微生物制造抗菌素、氨基酸、酶及其酶抑制剂等以外，直接利用微生物的菌体以及代谢产物制成预防和治疗药物，是开发生化制药资源，创制生化新药的重要内容之一。以真菌为例，已经被人们描述的有12万种，有些真菌学家估计，地球上的真菌大约有10～25万种，从生长在植物繁茂、气候潮湿地区以及寄生在植物上真菌的种类来考虑，估计数目可达50万种。照此推测，我国真菌有10万种左右，作了实际工作的不到8千种，其中有些已被用于制药工业，可见资源的丰富和开发的巨大潜力。3发酵在制造工艺上，是利用微生物来完成发酵的•按菌生长以及产物形成速度等分为发酵类型I，是简单的发酵；发酵类型Ⅱ，是较复杂的发酵；发酵类型Ⅲ，是生物合成的发•按发酵过程中是否需要供气分为厌氧发酵•按发酵设备和培养基质的不同有浅层发酵、深层发酵、固体发酵和液体发酵等，主要向纯种、液体培养基、自动化和机械化的深层发酵方向发展。4发酵•微生物学中指出：所有生物氧化和能量代谢中以分子氧为最终受体的，称为有氧呼吸；以无机氧化物为最终电子受体的，称为无氧呼吸；以有机物为最终电子受体的，称为发酵。•在工业上，发酵将微生物学、生物化学和化学工程的基本原理有机地结合起来，是一门利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程技术。由于它以培养微生物为主，所以又称为发酵工程。5第二节菌体制剂•通常菌体制剂是指直接利用微生物的菌体或浸出物或发酵液中的代谢产物等制成的药物制剂，含有多种有效成分或是尚未弄清楚的混合物。不包括抗菌素类药物。尽管这类药物品种不多，产量不大，但仍是防治疾病不可缺少的药物制剂。61.酵母又称食母生•麦酒酵母的干燥菌体，呈黄色干粉末，有特异气味，含有B族维生素，还含叶酸、肌醇、转化酶及麦芽糖酶等。常作成酵母片，是治疗食欲不振、消化不良以及B族维生素缺乏引起的疾病的辅助药物。72.溶链菌制剂(Picibanil)•为A组溶血性链球菌低毒变异株Su株的制剂，又称溶血链球菌Su。含有毒素G钾盐、麦芽糖、硫酸镁以及pH7的磷酸缓冲液成分，呈白色吸湿性粉末。溶链菌制剂的发现，是受肿瘤患者偶因链球菌感染而使恶性肿瘤得以缓解的启示，经研究、筛选制成的抗肿瘤药物，具有提高宿主免疫力的作用，有人称它为免疫化疗型药物。临床应用时最好在化疗药物诱导缓解后使用，起预防复发的作用。试用于乳腺癌胃癌，疗效较好，亦可在肺癌、胃癌、恶性淋巴瘤中作为诱导缓解的合并化疗药物之一，使晚期肺癌的存活期比单用化疗时有所提高。83.嗜酸乳杆菌制剂(Enpac)•由嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidphilus)经冻干制成的菌体制剂，每克含大约1×107个菌体，呈粉末状。能对抗青霉素、链霉素、金霉素、土霉素、新霉素、红霉素、氯霉素及螺旋霉素等多种抗菌素的作用。用于接受抗菌素治疗患者，可减少由抗菌素破坏肠内菌引起的不良反应，克服肠内菌所致的紊乱。用于慢性肝性脑病患者，可干扰结肠内大肠杆菌生长，从而降低血氨，改善患者脑电图及临床症状。94.猴菇菌•为多孔菌目齿菌科猴头菌［Hericiumerinaceus(Bull.exFr.)Pers］的培养物，即食用真菌小株猴头菇的菌丝体制成的制剂，称猴菇菌片。口服，每片0.25g,含有浸膏量约２／３，为多肽和多糖类物质。民间用猴头菇治疗胃溃疡，经临床验证，对溃疡病有效，能控制和减轻因溃疡或慢性胃炎所引起的上腹疼痛、上腹饱胀等症状，并无不良反应，在个别病例中，还发现有升白细胞作用。动物试验对S180有一定抑制作用。临床适用于食道癌、胃癌等。对晚期消化道癌症患者，给药后，能使大部分病人食欲增加，少数病例肿块缩小，生存期延长。105.大肠杆菌制剂(Communin)•由大肠杆菌变株(E.ColiVar.CommunisFcs80)用无蛋白培养基发酵制得，具有激活网状内皮系统，提高白细胞吞噬作用，强化毛细血管壁，加强血清杀菌作用。可缩短凝血时间，增加凝血活酶、血小板和凝血酶原。可抑制玻璃酸酶，防止炎症发生和解除磺胺类药物的白细胞机能抑制作用。临床适用于丹毒、疖、面疔、湿疹、中耳炎、关节炎、肌炎、淋巴炎、扁桃腺炎、支气管炎、肾盂肾炎、膀胱炎、齿龈炎和口腔炎等。116.磷光杆菌制剂(FloradsV)•从磷光杆菌(PhotobacteriumphcsphoreumMolisch)菌体中提取的有效成分制得的微生物类镇痛镇静药物。适用于肩骨酸痛、神经痛、风湿性关节炎和关节痛，也可以用于天然药物的过敏患者。127.促皮质糖(TTG)•自非致病菌萤光假单胞杆菌(Pseudomonasfluorescens)菌体提取制得的一复合多糖体制剂。具有类似于皮质激素和促皮质素的作用，可能是直接作用于下丘脑，促进垂体释放促皮质激素和改善肾上腺皮质功能。临床适用于急、慢性风湿性关节炎。患有肝、肾和心脏疾病者忌用。138.沙氏细菌多糖体(Salgin)•自巴拿马沙门氏菌(Sallmonellapanama)菌体提取精制而得，其主要成分是多糖体，含量50μg／ml。可溶于水，不溶于乙醇和丙酮。能刺激网状内皮系统机能，加速淋巴细胞、白细胞生成，增强白细胞吞噬作用，提高机体抗病毒、抗溶血链球菌感染能力，并有类似肾上腺皮质激素和ACTH的效果。临床适用于神经痛、急慢性风湿性关节炎、风湿病、腰痛、肩骨酸痛，对由急、慢性风湿性关凶炎、风湿病所引起的心脏病也适用。149.云芝多糖或云芝多糖K(Krestin)•自担子菌纲云芝(CoriolusVersicolor)发酵后的菌丝体中提取而制得的蛋白多糖类物质，含糖约70%，蛋白质15%，M大于10000。自我国长白山云芝实体中提取的云芝多糖，为葡萄糖残基借1→3、1→6β糖苷键连接组成的高分子化合物，M大于100万，故又称白山云•性状呈茶褐色粉末，无臭，无味，易溶于，遇空气和光稳定。不溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿等有机溶剂。经真空干燥制得的疏松固体，其水溶液自然晾干可形成具有一定韧性的透明膜。抑瘤作用可能与提高机体免疫机能有关，单独或配以其它疗法治疗消化道癌、头颈部肿瘤、肺癌、恶性淋巴瘤等均可改善自觉症状，促进食欲，增加体重，缓解疼痛，减少胸水，缩小肿瘤，见效缓慢，无副作用。1510.维酶素•由依蒙菌假囊酵母(EremotheciumashbyiiGuillermond)经固体发酵所得的一种复合制剂，是我国80年代创新的新型微生物类药物。经化学分析证实，含有B族、C、A、E、K等12种维生素，含量约0.6%；含有18种氨基酸，其中6种是人体必需的，含量高达10%；还含有23种微量元素，约为0.32%。临床适用于萎缩性胃炎、浅表性胃炎、食管上皮细胞增生等，均有显著治疗效果，并可预防胃癌和食道癌。1611.促菌生•促菌生是一种以菌制菌的奇特的活菌制剂。由一种需氧蜡样芽胞杆菌经过加工处理制成的片剂，口服进入肠道后，能消耗氧气，造成充满二氧化碳的厌氧环境，从而扶持和促进分叉杆菌生长繁殖，重新恢复肠内的生态平衡。可治疗多种种肠道感染如急慢性肠炎、痢疾，婴幼儿腹演、肠功能紊乱等症。成人每次口服4～8片，一日3次。据大连医学院报道，用促菌生治疗413例婴幼儿腹泻，治愈率95.5%，疗程一般5天，多数3天痊愈。还发现对肝炎病人有缓解腹胀，增加食欲，缩短疗程的作用。1712.短小棒状直菌(Corynebacteriumparvum)•为加热灭活的短小棒状杆菌WFLCH6134株的冷冻干燥针剂(混悬剂)，菌体干重7mg。小鼠与人的试验表明能调节免疫反应，一般认为这种调节作用可能使免疫系统更有效地对肿瘤细胞发生反应，对此了解得尚不充分。腔内给药时，可引起纤维变性和胸膜固定，能极有效地防止渗漏液再次产生。临床用于减轻恶性胸膜积液和恶性腹水等。18双歧杆菌19什么是双歧杆菌？•双歧杆菌是人类或某些哺乳动物的生理细菌，属革兰氏阳性杆菌，因其形态轻度弯曲的末端常见有分叉，故命名为双歧杆菌，按其属内种分为长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、大双歧杆菌、青春双歧杆菌等24种。20双歧杆菌•双歧杆菌(BB)于1899年首先由Tissier从母乳营养儿的粪便中发现,是定植于人类和哺乳动物的革兰氏阳性重要生理细菌,属于乳酸菌。•BB用于提高对肠道疾病的抵抗力、治疗肠道功能紊乱等有很好的作用。•但由于双歧杆菌扩大培养的局限性和难于长期保存,使人们越来越重视双歧因子的研究。21双歧杆菌功能一、改善人体肠胃道功能1、有效改善各类胃部不适、腹痛、腹胀、急慢性腹泻及便秘2、有效改善食欲不振、消化不良、营养吸收差3、纠正儿童厌食、偏食二、恢复人体菌群平衡，形成抗菌生物屏障，维护人体健康。三、控制人体内毒素水平，保护肝脏并增强肝脏的解毒、排毒功能。22双歧杆菌功能四、降血脂作用，防止动脉硬化和高血压。五、免疫调节作用，提高人体低抗力能有效缓解失眠、易疲劳或疲劳后难以恢复、易生病等亚健康状态六、营养作用——促进生长人体抵抗力1、产生多种氨基酸、维生素及蛋白质2、产生乳酸菌和醋酸，能提高钙、鳞、铁的利用率，促进铁和维生素D的吸收七、提高SDD酶活力，消除人体自由基，具抗衰老、延年益寿作用八、抗肿瘤、预防癌症作用23为什么不直接服用双歧杆菌?•人类知道了双歧杆菌的作用，开始培养双歧杆菌活菌口服，以达到防治疾病增进健康的目的。但我们吞入的双歧杆菌要安全完好地进入结肠很不容易。其主要原因是：•1．胃酸过多不利于细菌存活。•2．小肠的快速蠕动不利于细菌的繁殖。•3．双歧杆菌属专性厌氧菌，只能在无氧的环境中生存。•为了解决上述缺点，科学工作者加强了研究供应双歧杆菌特殊食物，发现了双歧因子，因能促进肠道内双歧杆菌的生长和繁殖，是双歧杆菌的物异性食物和良好培养基，故称之为双歧因子，双歧因子是一种不消化的食物成份，它能刺激双歧杆菌的生长而不被其它有害菌所利用。24双歧因子•双歧因子(BF)是一种非消化性碳水化合物,它能选择性地促进宿主肠道内固有的双歧杆菌的活性和生长繁殖,起到增进宿主健康作用,又称双歧杆菌促生长因子和双歧杆菌增殖促进物。BF能通过促进BB生长繁殖等表现其独特的生理功能。25BF的化学本质•从目前的研究结果来看,BF主要有以下六类:•①纯寡聚糖类物质,一般是由2~10个单糖通过糖苷键聚合在一起所形成,如果寡糖、半乳寡糖、大豆寡糖、异麦芽寡糖、木寡糖、乳醇寡糖等;•②蛋白水解产物及一些蛋白质类物质,如胃粘膜蛋白水解产物(生物活性部分为糖蛋白中寡糖),酪蛋白水解物,牛奶中的乳清蛋白和乳铁蛋白等;26•③短链脂肪酸类物质,如费氏丙酸杆菌产生的丙酸盐,能刺激和促进双歧杆菌的生长繁殖;•④多糖类物质,如云芝多糖的水提物,胡萝卜中的含氮多糖;•⑤天然植物及中草药的提取物,如茶叶中的茶多酚,人参中的人参皂甙,还有阿胶、五味子、刺五加、枸杞;•⑥其他类物质,如胡萝卜中的双泛酰硫乙胺和泛酰硫氢乙胺等。27BF应具备以下3个特点:•(1)在哺乳动物胃肠道的上部,它既不能水解,也不能被宿主吸收;•(2)只能选择性地对肠内双歧杆菌进行刺激生长繁殖或激活代谢功能;•(3)能起到增强宿主机体健康的作用。28BF的生理功能1.促进双歧杆菌生长繁殖•BF不被宿主吸收,能选择性地被双歧杆菌、乳杆菌利用,其它有害菌及兼性细菌不能利用或利用率极低。2.充当免疫刺激辅助因子•某些BF具有提高药物和抗原免疫应答的能力,从而增加动物体液及细胞免疫的能力。3.吸附肠道有害菌,对动物起保健作用•适当的BF如寡聚糖,同细菌外源凝集素结合,破坏有害菌与肠壁之间的吸附。由于这些寡聚糖不能被消化道内源酶分解,它们可将吸附的有害菌通过肠道排出体外,阻止有害菌在肠道内繁殖。29什么叫双歧因子？•双歧因子是能促进肠道内双歧杆菌增殖的有效成份，双歧杆菌合成细胞壁所必需，能促进双歧杆菌超强生长的物质。•21世纪功能性食品将成为主流。20世纪90年代初，欧美、日本等发达国家和地区对双歧因子的应用开发已十分广泛和深入，不仅作为医药、保健、饮品、食品生产原料广泛应用，而且为人们一日三餐所普遍接受。新加坡、荷兰、丹麦、马来西亚、韩国等国对双歧