GMP课件(梁毅版)第四章-厂房与设施

2010GMP第四章厂房与设施2010GMP厂房与设施对于药品生产企业而言，按照GMP和其他的有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建设，是GMP工程系统建设中成本投入最大的部分，也是一个药品生产企业实施GMP的基础。不论是新建厂房与设施的建设，还是原有厂房与设施的GMP改造，都应做到严格遵守GMP等法律法规，精心策划、严格施工。2010GMPGMP教程讲解GMP79号令导论6总则1-4条质量管理8质量管理5-15条机构和人员6机构和人员16-37厂房与设施6厂房与设施38-70设备4设备71-101物料和产品物料和产品102-137确认和验证1确认和验证138-149文件管理文件管理150-183生产管理4生产管理184-216质量保证与质量控制6质量保证与质量控制217-277委托生产与委托检验委托生产与委托检验278-292药品的发运与召回1药品的发运与召回293-305自检自检306-309药品GMP验证2附则310-3132010GMP4主要内容厂址选择和厂区规划厂房布局与管理设施仓储区、质量控制区与辅助区实验动物饲养区2010GMP厂址选择、厂区规划、厂房布局原则空调净化系统HVAC工作原理洁净厂房概念、内部结构及操作洁净厂房概念、内部结构及操作教学重点和难点2010GMP6与98版相比主要的变化增加厂房与设施的总的原则最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO14644标准没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求不同洁净等级直间的压差为10Pa捕尘装置硬性规定的取消2010GMP7厂房与设施的主要变化明确对厂房选址的要求，第38、39条对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求——第40条、42条、48条10帕压差第43条增加对防昆虫设施的要求第45条保存竣工图纸第49条同98版第11条对比：范围、“弧形”第50条“尽可能在生产区外部对其进行维护”第51条“防倒灌”“避免明沟排水”“明沟宜浅”第52条增加通常在称量室进行对仓储区的要求增加6条2010GMP厂房（premises）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。设施（facilities）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的装置或措施。洁净区（cleanroom/area）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。设备（equipment）是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。几个名词2010GMP第一节：厂址的选择和厂区的规划药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对企业产品质量与质量管理有非常重要的影响。选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好GMP的基础。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。2010GMP（一）厂址的选址宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。基本要求：天时、地利、人和。主要考虑：1.自然环境条件选择2.水、电的质量与供给3.交通与道路4.环境保护与安全生产5.长远发展2010GMP（二）厂区划分药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域运行构成的。通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。辅助区：一般生产厂房、仓储、锅炉房和“三废”处理站等组成。行政：办公楼等行政用房生活区：食堂、普通浴室等生活设施2010GMP综合制剂楼生产、洁净厂房、质控实验厂房等办公、行政楼污水处理站三废处理站人通行通道物通行通道原料库成品库公用设施设备生活锅炉房2010GMP（三）厂区布置主要是基于厂区划分的基础上，进行厂区布置。考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂区地面的硬化；环境的绿化；宗旨：流程通畅、快捷；通道规范、整洁；环境宜人、美观。2010GMP（三）厂区布置1.确定位置——风向位置（环境污染、实验动物房）2.厂区布置——与药品生产的工艺相吻合3.通道设计：选用优质沥青或高标号水泥铺设路面。4.厂区绿化：绿化百分比30%-50%之间。绿化植物通常为：不产生花粉、绒毛、粉尘的树种、优质草坪上风侧下风侧环保中心无菌生产车间厂前区原料车间锅炉房非无菌生产车间2010GMP厂区合理布局的参考示例1.不同的功能区根据主流风向合理布局，明显分隔。2.动力区距离主要用能车间较近，有利于管线的合理布置和废能的综合利用。3.人流和物流易于分开。洁净生产区办公区生活区辅助生产区仓贮区车库非洁净生产区绿化区门卫物流人流防爆区污水处理区绿化区动力区堆场风向2010GMP第二节：厂房内布局与管理二、厂房生产区的管理常见厂房组成形式分为单体式、集中式。单体式厂房：是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分离在几个厂房中。适用范围：生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。举例：原料药生产企业集中式厂房：指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。适用范围：生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见于制剂生产。2010GMP单体式厂房2010GMP集中式厂房2010GMP四、厂房生产区的管理（一）洁净室（区）的管理药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，而且这个洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其管理来实现。1.洁净室（区）的概念cleanroom：无尘室、清静室。洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，达到控制生产或实验等环境洁净标准的目的。2010GMP2010GMP21洁净级别高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。物料应当由指定人员签名批准放行A级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。B级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。C级D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。2010GMP2223药品生产洁净室（区）空气洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态（3）≥0.5µm≥5µm（2）≥0.5µm≥5µmA级（1）352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。洁净区25洁净区微生物监测的动态标准如下级别浮游菌Cfu/m3沉降菌（Φ90mm）Cfu/4小时（2）表面微生物接触碟（Φ55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A级＜1＜1＜1＜1B级10555C级1005025—D级20010050—洁净区洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。最终灭菌产品生产操作示例（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。洁净区的其它要求温、湿度A级、B级温度应为20－24℃，相对湿度应为45％－60％；D级温度应为18－26℃，相对湿度应为45％－65％。静压差洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于10Pa洁净室一般为正压，口服固体制剂等产尘的工序保持相对负压。新风量单向流洁净室总送风量的2%-4%，紊流洁净室总送风量的10%-30%补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40立方米噪音不宜超过75分贝照明不宜低于300LX，人员净化和物料净化不低于150LX其他要求A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。C级洁净区不应设排水沟。排水管道不应穿过A级和B级洁净区，穿过其他洁净区时，不得设置检查孔。2010GMP2.洁净室内部构造（1）总体要求：根据GMP的有关规定，洁净室内部构造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生产环境正常的基础建设。原则：洁净室的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。（2）墙体要求：洁净厂房维护结构的材料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用框架结构、轻质墙体填充材料等）（3）地面要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，潮湿地区垫层应有防潮构造。2010GMP洁净室围护结构---墙板密胺树脂面层的墙体板材彩钢板面层的墙体板材2010GMP洁净室围护结构---地面PVC环氧自流坪环氧彩砂2010GMP环氧自流坪环氧彩砂PVC化学稳定性好好好表面致密度好好好表面平整度一般,受基层影响大一般好耐溶剂性能差好好强度一般好一