肿瘤发生的分子机制课件

肿瘤发生的分子机制内科教研室主讲教师：李亚荣教授多病因多基因多通路多阶段肿瘤发生――四多！多病因：外在因素：内在因素：遗传因素：免疫因素：外在因素化学因素物理因素生物因素等激素水平，代谢功能异常---乳腺癌――雌激素↑前列腺癌――雄激素↑饮食结构不合理、营养失调---结肠癌、直肠癌、胆囊癌。内在因素：遗传因素：单基因遗传---1）常染色体显性遗传---如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等。2）常染色体隐性遗传---如Bloom综合征；多基因遗传---3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。免疫因素：肿瘤抗原：肿瘤免疫效应：免疫监视：多基因---肿瘤发生的相关基因癌基因(Oncogene)：又称转化基因。是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。存在于病毒内的—病毒癌基因存在于细胞内的—细胞癌基因非活化状态的细胞癌基因---原癌基因生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等；生长因子受体：非受体蛋白激酶：RAS基因产物：包括H-RAS\K-RAS\N-RAS基因编码产物具有GTP酶活性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。原癌基因(Proto-Oncogene)分类：激活方式有：点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能的癌蛋白；染色体易位：慢粒（t9.22）；M3(t15.17)等；基因扩增：基因结构未变，DNA的过度复制，调节水平改变；如：乳腺癌的HER-2基因扩增启动子插入诱变：原癌基因的激活抑癌基因（tumorsuppressorgene）抑癌基因:正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。常见的抑癌基因有：RB1---功能是调节细胞周期,由G1期进入S期。失活—使受累细胞处于G1期，与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌有关。TP53---TP53基因失活DNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡状态，细胞发生恶性变。结肠腺瘤样息肉病基因(APC):P16基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。PTEN基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。脆性组氨酸三联体基因（FHIT）:具有调控细胞周期和诱导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。主要抑癌基因和相关人类肿瘤亚细胞定位基因功能相关肿瘤细胞表面TGF-β生长抑制结肠癌E-cadherin细胞粘附胃癌、乳腺癌粘膜下NF-1抑制ras信号传递神经鞘瘤细胞核RB1调节细胞周期肾母、乳腺癌P53调节细胞周期和凋亡大多数肿瘤WT-1核转录肾母细胞瘤P-16抑制CDK胰腺癌、食管癌原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖其他与肿瘤发生的相关基因错配修复基因(mismatchreapairMMR)：识别、切断、修复功能---保证DNA复制的精确性、遗传内部的完整性和稳定性。DNA受打击发生序列变化，需要修复；MMR缺失，，，，肿瘤发生。凋亡调控基因（apoptosis）:凋亡调控基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。正常情况下Bcl-2、Bax在细胞内保持平衡。增多Bcl-2蛋白――――抑制凋亡――细胞长期存活Bax蛋白――――促进凋亡――细胞进入凋亡增多代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。细胞色素P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；多通路---细胞信号转导通路主要细胞信号转导通路包括：MAPK通路：PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路TNF受体介导通路TGF-B受体介导的整合素转导通路Wnt转导通路JAK-STAT信号转导途径MAPK通路：丝裂原活化蛋白激酶:是一类细胞内广泛分布的丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等密切相关。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式激活。PI3-K(磷脂酰肌醇-3-激酶)信号通路：参与细胞生长、增殖、黏附、分化等多种重要功能。TNF受体介导通路：TGF-B受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对许多细胞的生长、分化具有调节作用。整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转移等过程关系密切。Wnt转导通路：JAK-STAT信号转导通路：细胞信号转导通路异常与肿瘤配体：“自我刺激”，如：SIS原癌基因的编码产物与血小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。受体：细胞内信号通路的改变：RAS:与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。(RASRAFMEKMAPK)PI3K:（PI3-KAKTNF-kB和下游蛋白）JAK-STAT:（JAK2-V617F）细胞内信号通路的改变：NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受阻，，，，乳癌、淋巴瘤Wnt：-Catenin是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致-Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因（c-myc、CyclinD1）等，，，（90%结肠癌）多阶段---各种因素＋遗传致癌因子↓启动阶段激活原癌基因，抑癌基因失活↓细胞发生转化（transformation）↓先呈多克隆性增生↓经过漫长演进促进阶段其中一个克隆可相对无限扩增↓附加突变异质性亚克隆增生↓恶性转化（获得浸润和转移能力）↓进展阶段恶性肿瘤生成小结：原癌基因的激活抑癌基因的失活DNA修复调节基因等的变化信号转导通路改变恶性肿瘤的发生＋＋＋↓↓肿瘤的生物学行为–肿瘤细胞生长动力学、肿瘤血管生成、肿瘤的异质性、肿瘤的侵袭及转移肿瘤细胞生长动力学：倍增时间：肿瘤细胞数增加一倍所需时间。肿瘤细胞生长分数：处于增殖状态（S期和G2期）的细胞比例。肿瘤细胞的生成与丢失：肿瘤细胞生长的调控机制：细胞周期：一次分裂完成开始到下一次分裂结束（G1-S-G2-M）。细胞周期调控：核心—一组蛋白激酶；限制点—G1期；检测点—DNA损伤检测、时相次序检测。细胞周期与肿瘤：处于增殖周期的肿瘤对化、放疗敏感；周期特异性药物与非特异性药物选择；细胞周期间期丝裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）前期中期后期末期细胞周期中的细胞G1期限制点②细胞周期分期肿瘤细胞生长与细胞凋亡细胞凋亡：细胞正常死亡的一种方式，不同于坏死。细胞凋亡调控机制：凋亡抑制基因（BCL-2）、凋亡活化基因（TP53\BAX）细胞凋亡与肿瘤治疗：筛选靶点药物—促凋亡信号等肿瘤血管生成:肿瘤血管生成调控：血管生成因子、血管生成抑制因子、周细胞、原癌基因、抑癌基因等。VEGF及受体家族、血管生成素（Ang与TIE-2受体）、成纤维细胞生长因子（FGF）家族、基质金属蛋白酶；血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金属蛋白酶抑制剂周细胞：毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起到整合与协调临近内皮细胞的作用。原癌基因/抑癌基因:对肿瘤血管生成均有一定作用。肿瘤血管生成与肿瘤治疗1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes200933肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常现有血管退化1–3抑制新生血管1–3,8现有肿瘤血管的通透性降低11–13血管抑制剂应用—贝伐单抗肿瘤细胞异质性;异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表现出分子生物学或基因方面的差异性改变。生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！肿瘤干细胞（CSC）：存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞性质的细胞群体。恶性肿瘤的侵袭与转移侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。转移是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是影响患者预后的主要因素。转移-----侵袭侵袭→肿瘤转移的前奏；侵袭的继续和结果→转移肿瘤侵袭的途径：①沿组织间隙②沿淋巴管③沿血管④沿浆膜面或粘膜面恶性肿瘤转移的主要途径：淋巴转移血运转移种植转移血运转移瘤细胞侵入血管和淋巴管发淋巴转移生远处部位的转移。如：肺癌---脑转移---肝脏转移---骨转移乳腺癌---锁骨上淋巴结转移等。种植转移----瘤细胞从原发瘤体上脱落。瘤细胞之间相互黏着的能力较正常细胞差，瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大，使得瘤细胞容易从瘤体表面脱落，从而造成转移。如：胃癌---卵巢转移。侵袭与转移机制：基因调控：细胞之间连接：运动、趋化因子多由肿瘤细胞分泌，刺激细胞运动（如分裂素）。粘附分子是一类参与细胞间或细胞与间质相互作用的表面结构，利于肿瘤细胞的粘附。整合素作为细胞表面受体在细胞信号转导过程中中扮演重要角色。是一类膜镶嵌蛋白。胞外基质降解酶为蛋白水解酶，可降解基质。常见有基质金属蛋白酶（MMP）。血管形成因子肿瘤细胞可以沿着新生血管所开启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的一个条件。肿瘤干细胞：可能是肿瘤转移的根本原因。机体免疫状态：肿瘤微环境;转移瘤形成要素：循环中的瘤细胞进入循环中的瘤细胞绝大多数被迅速清除，只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部分经过筛选且存活到达靶器官。瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内皮，粘附后的细胞团迅速生长，并分泌基质降解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。（瘤细胞的滞留粘附具有器官特异性）瘤体形成瘤细胞穿出血管壁后，与血管外的基质发生再次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大的瘤体。转移瘤的形成侵袭→瘤细胞进入循环系统→在靶部位滞留→粘附→穿出管壁→再次粘附→获得血供→肿瘤细胞增殖→形成转移瘤。激活表达原癌基因―→癌基因―→肿瘤蛋白（癌蛋白）↓通过改变正常靶细胞的生长与代谢↓促进细胞逐步恶性转化↓↓免疫监视→消灭“非己”细胞免疫监视缺失→↓肿瘤发生↓转移分子生物学变化抗肿瘤免疫侵袭转移肿瘤的发病机制复杂且尚不完全明了；肿瘤的治愈性治疗尚不能完全突破！吉林大学白求恩第二医院