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紫杉醇Paclitaxel1一.紫杉醇的发展史•1971年，Wanj及其同事从欧洲短叶红豆杉中分离得到一种具有细胞毒性的新化合物，命名为紫杉醇(Paclltaxel，现已商品化，其注册名为Taxol)，药理实验证明，它具广谱抗癌作用，但由于其天然含量极低，故而在当时并未引起人们的注意，直到1977年，HorwitZ博士发现其抗癌机理在于能够与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合装配成微管二聚体，从而抑制细胞中微管的正常生理解聚，使细胞有丝分裂停止在G2期及M期，阻止了癌细胞的快速繁殖，这一机理与上述纺锤体毒性的抗癌药物（如长春新碱与秋水仙碱）的作用机制恰好相反，从而引起随后20多年关于该属植物的广泛研究。23二.紫杉醇的作用机理及代谢•紫杉醇是二萜类化合物,为白色结晶性粉末,相对分子质量为853.9，熔点为213～216℃,无臭，无味,具有高度亲脂性,在甲醇、乙醇、氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。紫杉醇特异作用于细胞周期的G2期和M期，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素、干扰素，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。•紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型。有学者发现，紫杉醇助溶剂-聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6,β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内，4.3%～6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出。所以，肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。4三.紫杉醇的来源•(一).红豆杉属植物中含有紫杉醇，在目前发现的所有含紫杉醉的红豆杉属植物中仍以欧洲短叶红豆一中含量最高（0.069％），而最低含量只有0003％，约从38000棵紫杉树中方可分离提纯得到99％纯度的紫杉醇约25kg，对于成树：树皮树叶树根树干种子心材。5•(二).紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物树皮、针叶中分离出的一种四环二硝酸胺类化合物．它能有效地治疗晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌症，被称为是过去几十年中发现的最好的抗癌药物。1992年,美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物（商品名为Pach－taxel）。就目前研究结果表明,紫杉醇的主要来源仍是紫杉树皮，这种常绿乔木生长十分缓慢，大规模的砍伐必然严重破坏植物资源．而有机化学家们关于紫杉醇的全合成研究虽已在实验室获得成功，但从大规模生产的角度考虑仍是不可行的.6•(三).目前有关紫杉醇的研究主要集中在以下3个方面：1.从红豆杉属植物中寻找与紫杉醇具有相似活性的紫杉类化合物或可供半合成的天然产物2.非天然获取紫杉醇的方法研究：（1）含量较高的具有紫杉醇骨架的天然产物进行半合成；（2）全合成研究，致力于寻找更经济可行的合成路线；（3）细胞培养方法．3．紫杉醇及其类似物的构效关系研究，包括药效基团的寻找及作用机制的研究.7四.获取（一）.天然提取分离紫杉醇是从红豆杉属植物中分离获得的、具有紫衫烷独特骨架的二萜类化合物、由于其良好的抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法有:提取——有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法；分离精制——柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法。8•（二）．细胞培养•解决紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的应用却是在90年代才开始发展的。目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织的基本培养基，激素种类和浓度，外植体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确定.9五.紫杉醇的全合成（一）．结构分析紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战性在于：特殊的三环［6＋8＋6］碳架、存在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。10（二）.合成策略•紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的全合成是以D-A反应完成A环和C环两部分的合成，在经过Shapiro和McMurry两个关键性的C-C键联接来构建ABC三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上13－酯侧链而完成整个分子的合成。11•(三)．合成过程•a．A环前体的合成：利用Diels-Alder反应可以高收率的获得区域选择性的目标化合物。•b．C环的合成以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一的方向上加成，其区域选择性恰与目前C环所要求的一致。•C．合成过程－ABC三环体系的构建将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空间上相互接近，使McMurry反应得以顺利进行。12d．D环的合成D环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般难以合成。由于D环的不稳定性I一O键易断裂，所以在A、BI环形成之后进行合成。首先，利用硼氢化一氧化反应在Q位引人氧，然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA）除去三甲硅基，使h位的羟基对Q位发生分子内科亲核取代反应形成D环，令人吃惊的是反应进行得相当好，且产物的立体构型符合要求。通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体。1314六.紫杉醇的毒副作用•用紫杉醇治疗的有些病人出现严重的急性过敏反应，使必要的治疗受到干扰或停止治疗。在临床试验中，用紫杉醇治疗的少量病人出现明显的心血管不良反应；包括心肌梗塞、房倾、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、窒性心律不齐等。与紫杉醇有关的其它不良反应包括几乎所有病人全部脱发；4％～30％的病人发生心粘膜炎；最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎（4％～64％）。这些受年龄、以往的治疗或接受紫杉醇总药剂量的影响.15七.紫杉醇的发展前景•从红豆杉树根、树皮、树叶中提的紫杉醇，是目前世界上最好的抗癌药物之一，是国际市场最畅销、最热门的抗癌新药。美国食品与药物管理局早在1992年12月就正式批准杉醇应用于临床。美国专家认为：紫杉醇是人类未来20年最有效的抗癌药物。红豆杉备受我国专家青睐，把它纳入最有开发价值的植物“排行榜”。据调查，全球每年紫杉醇的需求量为二千四百至四千八百公斤，而目前，每年销售量仅为七百公斤左右，产品供不应求，在今后十年内仍将以百分之二十以上的速度增长。16Over谢谢大家!17