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CHIATAIFENGHAI偏差管理与CAPA法规要求偏差处理的三个原则偏差的分类相关人员的偏差处理责任偏差处理流程CAPA偏差管理中的常见问题主要内容质量控制与质量保证偏差处理第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。法规要求（2010版GMP）第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。法规要求（2010版GMP）第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。摘自2010版GMP2015年9月法规要求（2010版GMP）原则一是发生偏差时应及时报告、调查并处理原则二是要制定有效的预防措施原则三是避免偏差的再次发生。最终目的是确保产品的质量和GMP的符合。偏差处理三原则根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差（非实验室偏差）两类。实验室偏差与生产偏差的关系：实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结果异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。主要学习内容为非实验室偏差。偏差的分类根据偏差对药品质量影响程度的大小可将偏差分为轻微偏差、重大偏差和严重偏差。严重偏差：严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。重大偏差：指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。轻微偏差：指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。偏差的分类按照偏差具体种类偏差分为：实验室偏差（SY）实验室检测过程中发生的偏差物料偏差（WL）在进库验收贮存使用等过程中发生异常环境偏差（HJ）环境条件发生偏差校准偏差（JZ）计量仪表和设备在校准时发生偏差设备偏差（SB）设备或动力系统故障导致生产活动受阻工艺偏差（GY）生产过程中工艺参数偏离规定值收率或物料平衡偏差（PH）物料平衡或收率超出规定值记录填写偏差（JL）记录填写错误或不规范计算机系统偏差（JS）计算机硬件、软件的故障或差错其他（QT）以上未提及的偏差整理自-偏差管理规程2015年9偏差的分类人员职责操作人员识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差部门主管和/或技术人员（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员跨职能（跨学科）团队负责调查偏差的根本原因；负责评估偏差的影响；负责提出纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）质量管理部门负责偏差的分类；负责批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；负责审核批准偏差调查报告；负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；负责保存偏差调查、处理的文件和记录相关人员的偏差管理责任偏差的流程图生产过程中的偏差，偏差发生部门应及时填写偏差报告表上报质量管理部QA监督员；其他偏差发生部门应及时填写偏差报告表上报质量管理部偏差管理员，由质量管理部监督员和偏差管理员对发生的偏差初步进行分析，确定偏差对质量的影响程度。发现偏差的员工应及时记录下列信息并上报主管时间、地点、岗位偏差描述已知的原因可能受该偏差影响的产品或物料的名称和批号这里受影响的可能是产品，也可能是原料、包装材料或仪器设备等其它物资。有批号的填写批号，仪器设备则填写编号。一、上报偏差（偏差发生部门）（1）偏差描述这种描述必须简明扼要、准确，要有实际数据和原定要求。如“反应温度无法控制”、“颗粒偏干偏硬”等，这不是对所看到的偏差的实际情况的描述，而像是判断。应当先记下实际值及其规定值，其他人员可能根据数值进行判断。（2）报告填完上述内容后，填写人应签名、署日期，并立即将《偏差报告表》当面交给其主管。这里强调“当面”一是为了避免《偏差报告表》丢失，耽误了偏差的处理，同时也可让填表人对偏差作些必要的口头说明或补充。主管对员工所报偏差立即对照相关的已获得批准的程序、规定或标准，审查该偏差，初步确定偏差的性质和类别、上报QA。有的偏差的原因比较明显，那就把已知的原因写上。对于当时还不知原因的偏差，则可写原因不明。例如刚才“反应温度无法控制”这一偏差，如果操作工发现偏差后打电话询问锅炉房时得知，锅炉房有一个阀门有泄漏，就应记下这个原因。如果锅炉房说一切正常，而生产现场也没有发现什么使蒸汽压力上不去的原因，则可写原因不明。一、上报偏差（偏差发生部门）对于微小偏差,QA监督员或偏差管理员同偏差发生部门共同分析原因,对于原因已知，且偏差发生部门制定了纠正、预防措施，QA监督员或偏差管理员可做出处理决定并监督落实,偏差发生部门如实填写偏差记录,在质量管理部偏差管理员进行备案。二、对偏差进行分类（QA监督员、偏差管理员）对于重大偏差，偏差管理员或QA监督员立即赶往现场，协助偏差发生部门调查取证并上报质量管理部经理，质量管理部经理应立即组织成立偏差调查组进行调查，偏差调查组应包括QA偏差管理员或QA监督员、质量管理部经理、出现偏差部门主管领导、技改设备部经理、生产技术部经理等相关部门人员。生产过程中的偏差填写《生产过程偏差调查处理表》，非生产过程中的偏差填写《偏差调查处理表》。三、成立偏差调查组（QA经理组织各相关部门）调查组应对出现偏差涉及的所有线索进行调查，包括记录、报告、设备设施、仪器仪表、环境、使用原辅包材、操作方法等情况等进行检查，并填写偏差调查处理表中偏差调查及处理意见一栏中的内容。偏差调查组还应对出现偏差的产品前、后的批次进行追踪调查，检查其产品质量是否有潜在的质量隐患，并在偏差调查处理表中进行描述。四、偏差的调查处理（偏差调查组）偏差调查结束后，根据偏差调查的情况，质量管理部经理做出偏差的处理决定，偏差发生部门积极组织整改。偏差管理员要将偏差的处理情况反馈给偏差发生部门，生产过程中的偏差处理情况将处理结果的复印件附在相应批的批生产记录中。五、偏差处理决定（QA经理）为避免偏差的再次发生，质量管理部应与调查组和偏差发生部门共同制定纠正和预防措施，并予以实施。六、制定纠正、预防措施（QA、偏差发生部门）偏差管理员对偏差的整改和预防措施的落实情况进行跟踪。发生影响质量的重大偏差，质量管理部偏差管理员负责将重大偏差通知相关部门，相关部门根据各自职责将偏差及时通知相关客户。七、偏差处理结果的调查追踪（偏差管理员）质量管理部偏差管理员负责收集整理偏差资料，并在资料的相应位置做好编号，按照偏差发生的时间顺序做好《偏差管理台帐》的登记，对偏差发生情况每月进行分析汇总，每年将偏差情况进行回顾，附在产品年度质量回顾中。八、偏差材料整理、汇总（偏差管理员）偏差处理流程图偏差处理流程图CAPA纠正措施：是指各类补救性行动，以保证偏差对现实质量体系的影响减低到最低程度。预防措施：是为了防止未来再次发生类似偏差而采取的相关行动，并由偏差部门负责完成偏差处理单的纠偏措施。纠正措施与预防措施简称为CAPA制定纠正和预防措施（CAPA）的原因偏差报告检验过程中、环境监测过程中出现了超标数据消费者投诉、产品的召回自查或政府检查出现报废批、返工批验证、确认失败风险评估发现超标数据来料：与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施加工的半成品、成品：首先在试验室进行调查，是否试验室错误造成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训员工，修订SOP等监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数值异常消费者投诉第一次投诉：调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信息。是否需要修订制度？需引起高度重视。重复的投诉：供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异常？生产设备需要升级？最终措施：修订现有的制度，对现有设备改造，升级在线监测设备，密切注视来料质量或质量趋势自查或政府检查个别缺陷：一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但是多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的SOP。如对偏差报告中提到的措施落实不及时例子：建立定期质量会议制度－1小时的质量会议，讨论跟踪不及时、长期悬而不决的问题出现报废批、返工批经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后也不能保证返工的产品能合格可能的原因：1.是否试验室的分析错误2.是否生产设备有问题:检查设备日志3.是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较4.是否员工操作有问题：检查批生产记录，5.是否在线计量仪器有问题批返工：把产品带回到合格状态长期方案：修改工艺缺陷的原因就导致缺陷的原因而言，通常包括但不限于：程序或要求缺陷，包括：没有规定或要求的描述不充分、与法规有差异、不具有可操作性等。如：缺乏设备维护程序、生产操作指导描述不清晰等。没有按要求执行，包括：培训或人员资格确认不充分、缺乏资源等。如：工艺参数设计与控制手段不匹配、偏差调查没有发现根本原因、未按批准的程序进行取样或检验等。通常的纠正预防措施而针对这些缺陷的纠正和预防措施，通常包括但不限于：改进员工培训效果、提高人员管理绩效更新程序、操作指导、分析方法，增加内部控制标准等改进职责分配增加检查频次、改进检查的方式增加资源投入、更新设备优化工艺过程改变工作优先级别需要指出的是，加强培训并不是唯一的预防措施，在某些情况下，通过优化结构或是简化文件或程序也可以取得改进。纠正措施有效性的评估：调查的有效性可以提供在采取纠正措施前的证据（真实的数据）采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录纠正措施有效性的评估：执行的有效性（1）当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠正措施，如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验证等）直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，并参加了相应的培训对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化纠正措施有效性的评估：执行的有效性（2）由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更如果需要通知了政府或检查组作出的变更得到了执行如果需要，在其他的场所也做了相应的更改纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致对采取的措施和达到的结果进行了文字记录如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出现问题如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑偏差未（及时）报告和记录。没有或者错误地确定了根本原因，以前已找到原因的偏差重复发生。支持判断及结论的数据不充分或