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抗凝药物在肾脏疾病中的合理应用南京军区福州总医院肾脏科正常生理状态下的凝血/抗凝-纤溶生理情况凝血抗凝/纤溶凝血血管壁血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，特别ADP使血小板产生不可逆聚集）抗凝/纤溶最重要：AT-III（占50~70%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽释放酶蛋白C：依赖vitK，V、VIII，Xa与PF3结合；增加t-PA纤溶：t-PA/u-PA—PAI其他纤溶酶的抑制物：a2-纤溶酶抑制剂，a2-巨球蛋白，a1-抗胰蛋白酶凝血/抗凝-纤溶激肽释放酶—前激肽释放酶胶原暴露XIIXIIaXIXIaIXIXaCa++VIIIPF3凝血酶原凝血酶纤维蛋白原肽A肽B内源性途径HMWKXXaCa++PF3VIIaCa+++组织因子血管损伤外源性途径血小板血管损伤血小板聚集血小板栓子XIII+XIIIa纤维蛋白Ca++稳定的纤维蛋白凝血块正常血液凝固模式V凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物（FDP）XIIat-PA尿激酶PAIa2-PIa2-Ma2-AT凝血、纤溶平衡示意图局部的纤溶与ECM降解目前已认识到纤溶系统不仅起着维持血液中凝血与纤溶平衡的作用，而且参与了细胞外基质的降解PA激活的纤溶酶不仅可直接降解纤维蛋白及其它ECM成分，且为基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs）的激活剂,活化MMPs肾脏疾病下（病理状态）凝血/抗凝-纤溶的变化肾小球疾病的凝血及纤溶障碍机理原位IC或CIC补体激活，组织损伤内皮细胞内源性与外源性凝血系统血小板聚集和活化肾小球内微血栓形成肾脏损伤激素治疗对凝血/纤溶的影响刺激血小板增生增加凝血因子活性通过封闭单核、巨噬细胞，阻止清除活化的凝血因子降低肝素的释放血浆a2-PI水平升高肾病综合征高凝状态膜通透性增加肾小球滤过大量蛋白低蛋白血症血容量下降尿中丢失增加，肝脏合成增加，导致血小板聚集血液浓缩导致抗凝因子及凝血因子、纤溶酶抑制纤溶酶原减少因子及脂蛋白增加高凝状态肝血流量下降皮质激素治疗免疫损伤应用利尿剂，血液浓缩肾脏局部纤溶低下肾脏PA活性下调和/或PAI-1上调参与多种肾病的进展，包括血栓性微血管病肾损害狼疮性肾炎新月体肾炎放射性肾炎系膜增生性肾炎肾脏局部纤溶低下IgAN伴肾功能异常者尿纤溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血浆中t-PA活性及尿PA活性明显低于正常、PAI-1活性无明显变化，尿PA活性降低IgAN早期肾组织t-PA抗原表达上调，晚期下调。肾组织u-PA抗原表达及尿PA活性均明显下降凝血/抗凝-纤溶失衡后果纤维蛋白在肾脏沉积血管内血栓血管外沉积—新月体巨噬细胞在新月体形成中起重要作用产生组织促凝剂-外源性系统-纤维蛋白-刺激肾小囊上皮细胞增生凝血后果凝血后果全身和/或肾脏局部的高凝状态：肾静脉血栓/外周血管血栓肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积和/或微血栓形成肾脏局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉积导致肾损伤的机制凝血酶和纤维蛋白均能通过多种机制导制肾小球系膜细胞及内皮细胞的损伤活化的血小板——PDGF、TGF-b—MsC增殖/ECM合成凝血酶—MsC—PDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8—增殖/ECMFRA和微血栓—肾脏微循环障碍FRA——内皮细胞损伤——ICAM-1上调等抗凝治疗的理论依据抗凝治疗的理论依据肾病综合征合并血栓栓塞并发症虽然没有全身的血栓前状态，但肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其交联纤维蛋白、D-二聚体的沉积，提示肾小球局部存在高凝状态肾炎患者肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积与蛋白尿及肾功能减退显著相关抗凝治疗的理论依据无论抗凝药还是纤溶剂使肾小球FRA减少均能明显减少蛋白尿、改善肾功能、延缓肾小球硬化的进展抗凝治疗具有抗凝以外的多方面的作用调节细胞增殖、抑制炎症反应、舒张血管、抗补体、抗血小板活化、促进纤溶和细胞外基质降解、抑制细胞外基质的合成与组装应用抗凝及纤溶剂的临床指征临床指征肾静脉血栓及外周静脉血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下静脉瘀血征明显肾病综合征伴严重高脂血症，利尿反应差四肢干燥而腹水为突出表现实验室指标血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT缩短血FDP值正常，尿FDP升高血液流变学证据血浆VIII相关抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高病理指标微血栓毛细血管内瘀血新月体FRA肾小球内VIII相关抗原存在肾组织t-PA/u-PA表达下降共同指征病理指标病理类型膜性肾病膜增生性肾炎新月体肾炎增生性肾炎IgAN（Lee分级III以上）HUS血栓性血小板减少性紫癜其他指标长期使用大剂量激素者有脑血栓及脑梗塞病史者有血小板活化的证据：β-血小板球蛋白（β-TG）血小板颗粒膜蛋白-140（GMP-140）血液净化中抗凝常用抗凝剂/纤溶剂常用抗凝剂/纤溶剂抗凝药：肝素钠、肝素钙、低分子肝素、华法林血小板解聚药：潘生丁、阿司匹林、盐酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷（泰嘉）、培达等纤溶药物：尿激酶、链激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纤酶等中药：保肾康、丹参、水蛭等其他：前列地尔、灯盏细辛等抗凝药的机制及应用普通肝素能够催化抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），灭活凝血酶（Ⅱa）以及凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa，从面发挥抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素组分催化AT-Ⅲ来活Ⅱa以及Ⅹa的强度是不同的。高分子量肝素主要催化Ⅱa的灭活，LMWH主要催化Ⅹa的灭活。如果定义普通肝素的抗Ⅱa/Ⅹa比率为1：1，则LMWH的抗Ⅱa/Ⅹa比率为1：2～1：4。肝素与低分子肝素中和内皮细胞的电荷抑制脂多糖、干扰素-γ诱导的单核细胞组织因子、PA1-2表达等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促进组织因子途径抑制物（TFPI）释放有促纤溶的作用，本身具有促进纤维蛋白溶解的作用阻断凝血酶和纤维蛋白直接介导的细胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依赖于AT-Ⅲ的抗凝和抗栓作用肝素及低分子肝素不依赖于AT-Ⅲ的非抗凝作用抗炎作用：防止多形核白细胞（PMNs）和淋巴细胞移出血管至炎症外抗补体活性降低炎细胞的活性，比如能与单核细胞结合，诱导细胞表型转化、降低单核细胞介导的细胞促凝活性能抑制PMNs产生超氧阴离子，抑制中性粒细胞酶阻抑肥大细胞、巨噬细胞产生肿瘤坏死因子抑制系膜细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）抑制内皮细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）肝素及低分子肝素不依赖于AT-Ⅲ的非抗凝作用调节细增殖作用：小剂量肝素（中位有效剂量2～5ug/ml）抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖，促进内皮细胞和成纤维细胞增殖，大剂量肝素（中位有效剂量200～500ug/ml）也能抑制内皮细胞的增殖机制：促进TGF-β从无活性的复合物中释放出来，后者促进成纤维细胞增殖并抑制其他类型细胞增殖；促进b-FGF诱导的内皮细胞增殖，抑制b-FCF介导的动脉平滑肌细胞增殖；阻抑PDGF)和ET-1的释放肝素及低分子肝素不依赖于AT-Ⅲ的非抗凝作用其机制：通过直接活化bFGF受体或促进bFGF与受体的相互作用，通过促进内皮细胞释放一氧化氮(NO)，促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的释放，并减弱血管对外源ET-1的反应肝素具有扩张血管和降低血压的作用：对脂质代谢的影响：低分子肝素可以促进脂蛋白脂酶的释放和保护其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素无作用调节细胞外基质的代谢：促进内皮细胞表达细胞外基质降解酶t-PA活性，促进肾小球细胞外基质金属蛋白酶MMP-9的表达，从而促进细胞外基质的降解肝素及低分子肝素不依赖于AT-Ⅲ的非抗凝作用普通肝素与低分子肝素的区别普通肝素低分子肝素治疗方案复杂简单，剂量单一生物利用度低高半衰期2~3h3~5h出血倾向较大小血小板减少易产生不易骨质疏松抑制骨形成只只影响骨形成促进骨吸收降脂作用无有主要作用灭活Ⅱa催化Ⅹa的灭活不同低分子肝素的比较抗Xa的活性抗Xa/IIa性质产地剂型剂量（IU/mg）立迈青1004.0钙盐中国兆科粉剂2500/5000克塞1003.8钠盐法国水剂速避林953.6钠盐赛诺菲水剂0.3~0.6法安明1402.7钠盐瑞典水剂5000栓复新803.5钠盐意大利水剂0.4天普洛新不详2.5~4.0钙盐中国水剂5000吉派林不详3~4.1钠盐中国水剂香豆素类华法林抑制肝脏合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通过与维生素K的竟争对抗而发挥其药理作用1~3d才起作用，停药数天后才消失抗凝剂的用法肝素：50~100mg/dVD14d为1疗程低分子肝素：5000u，40~60U/Kg,皮下注射或静点,3~12月华法林：2.5~3mg/d低分子肝素治疗增殖性肾炎41例增殖性肾炎:肾病综合征27例,急进性肾炎综合征5例,慢性肾炎综合征9例,均为激素治疗不敏感的患者有中等度以上系膜细胞增殖及不同程度硬化,并有新月体形成、粘连、微血栓及纤维蛋白相关抗原(FRA)沉积等肾小球内凝血表现病理诊断包括局灶节段肾小球硬化(9例)、新月体肾炎(4例)、膜增殖性肾炎(6例)、IgA肾病(11例)和狼疮性肾炎(11例)低分子肝素治疗增殖性肾炎表1尿蛋白和肌酐清除率变化(x±sx)组别例数尿蛋白(g/24h)肌酐清除率(ml/min)对照组0周205.81±0.6959.50±4.434周204.60±0.71**62.43±4.738周143.98±1.10**58.57±6.5312周74.53±1.49*57.00±7.93观察组0周216.22±0.8950.10±6.194周212.77±0.59**△56.10±6.108周113.10±0.68**57.20±8.53△12周72.37±0.84*△58.34±11.13△注:配对检验治疗前后比较,*P0.05,**P0.01;两组治疗前后差值比较,△P0.05Rostoker等用低分子量肝素针对有高凝状态的66例成人肾病综合征患者进行了治疗,有效防治血栓栓塞并发症,但未报道尿蛋白和肾功能变化守田吉孝等用低分子量肝素治疗10例增殖性肾炎并伴有不同程度硬化的患者进行自身对照观察,4周后尿蛋白由2.4±1.9g/24h降至1.8±1.4g/24h,但也未发现肾功能有改善低分子肝素治疗增殖性肾炎血小板解聚药的作用机理腺苷酸环化酶磷酸二酯酶cAMPATP5`AMP膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2环氧化酶诱导血小板聚集及血管收缩阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷双嘧达莫抑制TXA2合成酶Ca++Ca++Ca++藏颗粒Ca++释放反应(ADP,5-HT)二次聚集GPIIb/IIIa受体单抗不同血小板解聚药的比较氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用机理抑制血小板与氯吡格雷抑制环氧抑制磷酸二ADP受体,同相似化酶酯酶,抑制时抑制花生ADP,胶原四烯酸,胶原,肾上腺素凝血酶等引起花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h~48h抗酸药\保护双分隔模型2h达高峰才发挥作用剂及食物影响t1/2a:2h;b18hPH,影响其吸收药效为噻氯匹定弱对非TXA2依为阿司匹6倍以上赖的血小板聚林的7.2~7.8集无效倍安全性胃肠道发生副作用多重胃肠道反应多头晕\头痛4.19%率低于阿司TTP胃出血2.66%消化道1.55%匹林且轻中粒减少心悸1.19%罕见中粒(2.4%)血小板减少阿司匹林40~100mg/d双嘧达莫150~300mg/d氯吡格雷25~50mg/d西洛他唑50~100mg/d纤溶药物的应用尿激酶尿激酶(UK)系促纤溶药物改善肾病综合征时高凝状态和减轻肾病综合征的症状,对降低肾病综合征时并发血栓的危险性具有一定的意义国外研究发现它对IgAN具有降蛋白尿、改善肾功能作用重复活检病例:FRA减少促纤溶药物有可能可通过清除沉积的纤维蛋白，保护内皮细胞功能，阻抑肾小球内凝血向炎症转化而延缓IgAN的进展尿激酶UK+ACEI治疗IgAN75例Lee分级≥III级的IgA肾病（IgAN）随机分单用血管紧张素转换酶抑制剂（A）组(苯那普利10mg/d)及尿激酶（UK）联合苯那普利组