维生素D-前世今生

1维生素D的前世今生南京医科大学儿科医学研究所南京市妇幼保健院郭锡熔维生素D的发现1919年：英国物理学家Mellanby用鲟鱼肝油喂食佝偻病狗1922年：McCollum分离出鲟鱼肝油的有效成份，命名为VitD1922年：OntheVitaminD.HeatonTB.BiochemJ,1922,16(6):800-808.PubMed文献检索：VitaminD[Title]总文献（1922-2014）：19658篇近五年（2009-2013）：7165篇（36.4%）原因维生素D缺乏所涉及的疾病面广维生素D功能强大维生素D缺乏时所涉及的疾病面很广Evaluation,treatment,andpreventionofvitaminDdeficiency:anEndocrineSocietyclinicalpracticeguideline.HolickMF,etalJClinEndocrinolMetab,2011,96(7):1911-1930.目前最新的VitD缺乏防治指南需测定25（OH）D的人群：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、有低创骨折的老年人、有跌倒史的老年人慢性肾功能不全、肝衰竭吸收不良综合征、囊性纤维化、炎性肠病、Crohn病、比罗氏手术、放射性肠炎甲状旁腺功能亢进抗癫痫药、糖皮质激素、ARDS药物、抗真菌药非裔美洲人、西班牙人、妊娠期和哺乳期妇女、肥胖的儿童和成人肉芽肿性疾病、结节病、结核、组织胞浆菌病、球孢子菌病铍中毒淋巴瘤2SignificantvitaminDdeficiencyinyouthwithtype1diabetesmellitus.SvorenBM,etal.JPediatr,2009,154(1):132-134.维生素D缺乏症与I型糖尿病美国波士顿乔斯林糖尿病中心：I型糖尿病儿童患者中，同时罹患维生素D缺乏症的人比例高达近75%维生素D缺乏症增加儿童患I型糖尿病的风险此外还降低骨密度，致儿童成年后骨质疏松原因维生素D受体存在于机体的大多数组织器官成骨细胞、小肠、结肠、淋巴细胞β胰岛细胞维生素D缺乏与儿童青少年肥胖MedicalCollegeofWisconsin：127名、13.0±3.0岁74%肥胖患者VD水平低下，32.3%肥胖患者VD缺乏VD每升高10nmol/L，血糖降低0.5%（男）、0.4%（女）VD每升高10nmol/L，胰岛素抵抗指数降低2.8%（男）、2.3%（女）HypovitaminosisDinobesechildrenandadolescents:relationshipwithadiposity,insulinsensitivity,ethnicity,andseason.AlemzadehR,etal.Metabolism,2008,57(2):183-191.在儿科其他领域的研究婴幼儿期反复呼吸道感染儿童孤独症各脏器的发育（脑、认知）Prognosticeffectsof25-hydroxyvitaminDlevelsinearlybreastcancer.GoodwinPJ,etal.JClinOncol,2009,27(23):3757-3763.维生素D缺乏与乳腺癌加拿大MountSinaiHospital：多伦多市1989-1995年诊断乳腺癌512名女性，平均50岁，跟踪至2006年患乳腺癌时，37.5%VD缺乏、38.5%VD不足、仅24%VD正常体内VD水平正常的患者中：83%10年后无癌细胞转移，85%仍然在世体内VD水平低的患者中：69%10年后无癌细胞转移，74%仍然在世3原因维生素D浓度75nmol/L(30ng/mL)监测细胞正常生长，防止细胞周期失控，发展成不受调控的癌细胞美国心脏病学会第63届高血压研讨会美国芝加哥2009维生素D缺乏与高血压密歇根大学：1992年：测量559名、38岁白人女性血液中维生素D的含量2007年：15年间每年测血压结论：缺乏VD的绝经前女性15年后患收缩期高血压的概率是VD正常的3倍在成人其他领域的研究低维生素D水平与帕金森氏症患病风险有关哮喘发作各种肿瘤（子宫肌瘤）精神分裂症MaternalvitaminDstatusinpregnancyisassociatedwithadiposityintheoffspring:findingsfromtheSouthamptonWomen'sSurvey.CrozierSR,etal.AmJClinNutr,2012,96(1):57-63.孕期维生素D摄入量低会导致儿童肥胖英国SouthamptonGeneralHospital：977位南安普敦妇女在妊娠34周时测维生素D水平评估孩子出生后3周、4岁、6岁时瘦体重和脂肪量孕妇低VD与子代出生时低体脂、4-6岁时高体脂相关在孕期其他领域的研究孕妇VD摄入与子代哮喘孕妇VD摄入与子代1型糖尿病孕妇VD摄入与子代情感障碍维生素D功能无比强大维生素D的前世今生4从功能研究的进程来看最初的发现1602年，西班牙船队神父阿森西翁，水果蔬菜与坏血病1928年，匈牙利生物化学家圣乔其发现维生素C20世纪早期，旨在揭开维生素神秘面纱的研究浪潮13种人体必需的维生素，但需求量极微的有机分子缺乏其中任何一种都会导致不同的疾病——缺乏维生素D可引起佝偻病进一步发现作为前类固醇激素生理浓度时：调节钙磷代谢浓度超过生理浓度10-100倍时：调控细胞有丝分裂抑制多种细胞增殖、分化改变细胞生物学功能免疫调节改善糖代谢调节肾素血管紧张素系统生物学效应是由维生素D受体介导维生素D受体分为膜受体和核受体维生素D受体存在于机体几乎所有的组织和细胞最新发现基因开关的调控工具可能参与基因程序的重编程5孕期补给不同剂量叶酸仔鼠的毛发颜色不同叶酸：供给甲基毛发颜色基因：启动子甲基化结局：不同剂量关闭不同的颜色基因原理：表观遗传学Nature,2006表观遗传学特点：获得性遗传不改变基因序列的背景下环境改变基因表达可遗传数代在一定条件下还可以发生可逆改变（逐步被稀释）例子：花的颜色原理：甲基化、乙酰化等代表：拉马克（用进废退）---达尔文（优胜劣汰）长颈鹿ThehistonedemethylasesJhdm1a/1benhancesomaticcellreprogramminginavitamin-C-dependentmanner.WangT,etal.CellStemCell,2011,9(6):575-587.维生素C在细胞重编程中的作用中国科学院、上海生命科学研究院：乙酰化的重要机制之一：组蛋白H3K36me2/3维生素C调节组蛋白H3K36me2/3表达的改变VC促进体细胞重编程Vitamin CinducesTet-dependentDNAdemethylationandablastocyst-likestateinEScellsBlaschkeK,etal.Nature,2013,500(7461):222-226.维生素C对干细胞功能的影响UniversityofCaliforniaSanFrancisco：Tet酶：将5-甲基胞嘧啶(5mC)转成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，来调控DNA甲基化维生素C：TET活性的直接调控因子维生素C加到培养介质：5hmC含量增加、无数基因启动子的去甲基化，促进体细胞转变为干细胞MaternalvitaminDstatusinpregnancyisassociatedwithadiposityintheoffspring:findingsfromtheSouthamptonWomen'sSurvey.CrozierSR,etal.AmJClinNutr,2012,96(1):57-63.孕期维生素D摄入量低会导致儿童肥胖英国SouthamptonGeneralHospital：977位南安普敦妇女在妊娠34周时测维生素D水平评估孩子出生后3周、4岁、6岁时瘦体重和脂肪量孕妇低VD与子代出生时低体脂、4-6岁时高体脂相关机制：产妇低维生素D状况与后代脂肪质量的编程差异挂钩多哈理论健康与疾病的发育起源概念，即许多成人期疾病的发生与生命早期发育程序化密切相关，生长发育关键或敏感时期的营养状况和其它不良环境将对机体或各器官功能产生长期以至终生的影响，即使脱离不良环境其影响也难以改变。6从起源来看地球上诞生最早的生命形式起，维生素就已经对生命不可或缺早期的生命形式都可以自己制造维生素只是有些物种后来失去了这种能力vitamintraffic：维生素转运基于产维生素能力的差异，不同的物种开始互相依赖，从而产生了一种复杂的分子流动维生素C早期的生命形式都可以自己制造维生素C植物演变成了专业生产维生素C的工厂起初，维生素C的作用可能是保护植物免受应激的胁迫后来，植物中的维生素承担了帮助控制果实发育等新工作人类及其它许多动物失去了生产维生素C的功能合成维生素C，灵长类动物使用的是同一套基因祖先开始摄取水果，而水果中提供的维生素C远远超过需求量我们在其中一个基因——GULO中发生了重大突变由于无法产生GULO蛋白，我们就不能制造维生素C维生素D早期的生命形式都可以自己制造维生素D最早藻类生物依赖阳光制造VitD我们自己的祖先只需要数千年就改变了他们生产维生素D的能力人类离开非洲赤道地区向高纬度地区扩散太阳在天空中的位置也随之降低，提供的紫外线也有所减少欧洲人和亚洲人演化出了浅色的皮肤，从而维持维生素D的正常供应维生素D唯一目前人类可自身生产的维生素虽然可以通过摄入其他食物获得在大气污染的今天，人类将逐渐面临困境婴幼儿体内VitD来源有三个途径肠道吸收皮肤合成母体-胎儿的转运佝偻病仍然是儿童最常见的营养缺乏病之一我国近30年来佝偻病患病率正在逐渐下降（重视维生素D补充的结果）高发人群：0-3岁婴幼儿（儿童保健工作中的重点）孕母VD缺乏现象严重早产/低出生体重、双胎/多胎致胎儿VD储存不足母乳中VD含量较低，单纯母乳喂养较难达到婴幼儿所需富含VD的食物多为动物性食物，0-3岁婴幼儿饮食单一，摄入较少近年雾霾频发，婴幼儿儿童户外活动减少，晒太阳少，VD缺乏有抬头趋势城乡婴幼儿患病率高达26.7%7过度阳光照射对儿童健康的影响太阳紫外光对一个人的损害，在20岁前是最多和最严重的接受日光照射的年龄越小，皮肤癌发生的危险性越大甚至比一生中日光照射的总量更为重要美国儿科学会、美国癌症协会、美国疾病预防控制中心提出小于6个月的小婴儿应避免日光照射儿童将选择日光照射较少的活动在猛烈阳光下活动时，应多穿衣服、涂太阳油、戴太阳镜、戴帽等成年人恶性黑色素瘤与儿童日光照射程度密切相关结论母乳喂养、混合喂养的婴儿均应每天补充400IU维生素D从出生2周即开始补充结论0-3岁婴幼儿需要每日补充维生素D400-800IU维生素A1500-2000IU《中国药典》A:D需要量的最佳比值为3:1维生素AD的同补中国0-6岁儿童超过半数的孩子存在维生素A缺乏问题维生素A缺乏率为11.7%，亚临床缺乏率为39.2%维生素A、D对于骨骼发育有协同作用维生素A对骨骼发育也有重要影响，缺乏时会引起骨组织变性维生素A、D共同提高自身免疫力3•15质疑婴儿天天吃鱼肝油与儿童保健专家邵洁对话“鱼肝油”8维生素AD维生素AD制剂国药准字的OTC产品符合《中国药典》标准符合《中国国家处方集（儿童版）》鱼肝油属保健食品的范畴央视曝光的商家仅按普通食品的标准来备案生产不需要遵守国药标准国家不会进行严格的检测和监督有效成份含量与配比无法保证其科学性与合理性来自深海鱼类，可能有重金属超标鱼肝油的概念与争议Thanks