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制药工程导论绪论四川大学化工学院制药与生物工程系目录制药工业的发展及特点1制药工程技术的作用及含义2制药工程专业教育发展状况3本章思考题41.1制药工业的发展及特点1.1.1现代制药工业的发展现代制药工业——随着19世纪中期以后化学、生物学、医学等现代科学的发展而逐步形成。现代制药工业生产的基本构成按生产性质划分按药物来源及生产技术划分按生产性质划分原料药生产制剂生产西药制剂中药制剂中西药复方制剂按药物来源及生产技术划分¾化学合成制药——由化工原料通过化学合成的方法制取各种药物¾天然药物(包括中草药有效成分提取)——从动植物中分离和提取有效成分¾微生物发酵制药及生化制药——微生物发酵的方法产生抗生素和其他药物¾生化制药及现代生物技术制药——通过生物化学方法和现代生物工程技术生产药物药物的研究历史人们对化学药物的研究昀初是从植物开始的。19世纪初，人们从植物中分离出了一些有效成分，如从鸦片中分离出了吗啡，从金鸡纳树皮分离得到了奎宁，从颠茄中分离出了阿托品，从茶叶中分离得到了咖啡因等。19世纪末，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向了合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息病、磺胺类药物等。在20世纪初前后，由于植物有机化学的发展，根据植物有效成分的结构以及构效关系合成了许多化学药物，促进了药物合成的发展。例如，根据柳树叶中的水杨苷和某些植物的挥发油中的水杨酸甲酯合成了阿司匹林(乙酰水杨酸)和水杨酸苯酯；根据毒扁豆碱合成了新斯的明；根据吗啡合成了派替啶和美沙酮。在这种情况之下，许多草药的有效成分成为合成化学药物的模型即先导化合物。药物的研究历史药物的研究历史1940年Woods和Fides抗代谢学说的建立，不仅阐明了抗菌药物的作用机制，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现了抗肿瘤药、利尿药和抗疟药等。根据天然化合物的构效关系，对其进行结构的简化或修饰，合成了大量自然界不存在的人工合成药物。这些合成药物成为近代药物的重要来源之一进入20世纪50年代后，发现了氯丙嗪，使得精神神经疾病的治疗，取得了突破性进展；甾体类药物、维生素类药物实现工业化生产。20世纪60年代新型半合成抗生素工业倔起。20世纪70年代，钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的出现，为临床治疗心血管疾病提供了许多有效药物。药物的研究历史20世纪80年代初诺氟沙星用于临床后，迅速掀起哇诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药物的问世，被认为是合成抗菌药物发展史上的重要里程碑。20世纪70—90年代，新试剂、新技术、新理论的应用，特别是生物技术的应用，使创新药物向疗效高、毒副作用小、剂量少方向发展，对化学制药工业发展有着深远的影响。药物的研究历史制剂学的发展——西药为原料的制剂学已经经历了四个时期、四代制剂的发展进程实践环节第一代制剂:——一般常规制剂，这个时期的特点是以工艺学为主，属技术工艺范畴，生产以手工为主，质量以定性评价为主。第二代制剂:——一般缓释长效制剂，这个时期将单纯工艺学提高到以物理化学为基础理论指导的水平，生产机械化为主，质量控制定量、定性结合。第三代制剂：——控释制剂，其特点是制剂质量优劣，不仅要有体外的物理化学指标，而量还应有制剂体内的生物学指标，既要解决体外的成型、稳定、使用方便、质量可控问题，又要解决体内的安全、有效问题。第四代制剂：——靶向制剂，其特点是将有效药物通过制剂学方法导向病变部位(靶区)，防止与正常的细胞作用，以降低毒性，获得昀佳治疗效果，这个时期是把临床药学的知识和理论落实到剂型的设计与用药方案的个体化上。各代制剂之间的关系在一个相当长的时期内，不是后者完全代替、淘汰前者利用近期的发展成果提高一代、二代的水平，促进三代、四代的发展达到制剂研究的宗旨：——安全、有效、稳定、方便，使用药理想化、科学化，获得昀佳治疗效果。1.1.2全球医药市场概况近年来，全球医药市场虽然保持继续增长的发展趋势，但其增长的速度有所减缓。全球医药市场概况制药企业面临的诸多挑战大型制药企业主导药业并购潮流——强强联合，强者愈强1.1.3我国现代制药工业的发展状况（1）发展趋势——自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增。¾“八五”期间则以年平均21％的速率递增¾“九五”期间，我国医药工业产值年均增长率为17%。基本背景——我国经济总体发展人均总增长的区域分布我国现代制药工业发展趋势进入21世纪以来，增长速率仍保持良好的发展势头。¾2002年增幅18.8%，高出国民经济增幅10.8%，占我国ＧＤＰ的3.2%。¾2003年医药行业整体依然保持稳定快速增长的势头，医药制造业工业总产值、销售收入、利润总额分别比上年增长20.22%、19.2%和25.85%。我国现代制药工业发展趋势表1－1我国制药工业增长情况年份19931994199519961997199819992000200120022003医药工业增长率％17.615.624.417.412.519.815.42016.518.820.2010002000300040005000199319941995199619971998199920002001200220032004年份医药工业总产值（亿元）图1－1近十年来我国医药工业增长在2000-2007年，中国医药行业总销售额以20%的复合增长率快速增长。在2008年超过1000亿美元。国家和个人财富的增长，扩大了我国医药市场的需求我国医药市场概况我国医药市场发展的关键驱动因素中国医药市场规模世界前列，但人均医药支出远落后于其他国家处方药仍将保持其在中国医药市场上的主导地位非处方药市场还处于初始阶段，预计其将快速发展（2）发展简况¾药物的生产工艺在吸取国外先进经验的基础上，尽量采用国产原料，应用新技术、新工艺，研究开发适合国情的合成路线，使药品的生产技术、药品的产量和质量不断提高，生产成本不断下降¾某些药品的生产技术和质量达到了世界先进水平，¾如维生素C、维生素B6、卡托普利、依托泊苷(VPP—16)等在合成方法上均有其独特之处。基本统计¾我国大中小规模的化学制药厂：4000余家¾原料药范围：24大类原料药1783个¾药剂品种范围：约4000种¾排名世界前列的产品：青霉素、维生素C、维生素B各占世界总产量的20％—30％。世界卫生组织(WH0)颁布的230个基本药物中，约有90％的品种已在中国生产（3）发展特征随着我国经济的飞速发展，我国已从“世界工厂”开始向“世界研发基地”转变。中国——世界研发的聚焦点中国制药领域的发展——5个方面中国制药领域的发展（续）中国制造外包机构现状医药分销——集中于中药和非处方药领域医药分销——集中于中药和非处方药领域（续）1.1.4现代制药工业的基本特点（1）高度的科学性、技术性现代化的仪器、仪表、电子技术和自控设备得到广泛的应用，无论是产品设计、工艺流程的确定，还是操作方法的选择，都有严格的科学要求，都必须用科学技术知识来解释，否则就难以生产，甚至造成废品，出现事故。所以，只有系统地运用科学技术知识，采用现代化的设备，才能合理地组织生产，促进生产的发展。（2）生产分工细致、质量要求严格既有严格的分工，又有密切的配合。原料药合成厂、制剂药厂、中成药厂，还有医疗器械设备厂等。各自的生产任务不同，但必须密切配合，才能昀终完成药品的生产任务。在现代化的制药企业里，根据机器设备的要求，合理地进行分工和组织协作，使企业生产的整个过程、各个工艺阶段、各个加工过程、各道工序及每个人的生产活动，都能同机器运转协调一致。严格的质量要求对产品的质量要求严格，以法律的形式予以确定：¾《药品管理法》¾药品生产——《药品生产质量管理规范》(GMP)¾研制新药——《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)和《药品临床试验管理规范》(GCP)¾药品的经营流通——《药品经营质量管理规范》(GSP)（3）生产技术复杂、品种多、剂型多药品生产过程中，所用的原料、辅料和产品种类繁多医药品种不仅繁多，而且要求高效、特效、速效、长效的药品纯度高、稳定性好、有效期长、无毒、对身体无不良反应。对产品的更新换代，特别是对保健、抗衰老产品的要求越来越强烈，疗效差的老产品被淘汰，新产品不断产生。（4）生产的比例性、连续性比例性由制药生产的工艺原理和工艺设施所决定。制药企业各生产环节、各工序之间，在生产上保持一定的比例关系是很重要的。如果比例失调，不仅影响产品的产量和质量，甚至会造成事故，迫使停产。医药工业的生产，从原料到产品加工的各个环节，大多是通过管道输送，采取自动控制进行调节，各环节的联系相当紧密，这样的生产装置，连续性强，任何一个环节都不可随意停产。（5）高投入、高产出、高效益制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业，而新药的开发需要投入大量的资金。一些发达国家在此领域中的资金投入仅次于国防科研，居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高效益，某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军工、石油、汽车、化丁等。它的巨额利润主要来自受专利保护的创新药物，制药工业也是一个专利保护周密、竞争非常激烈的工业。1.2制药工程技术的作用及含义1.2.1制药工程技术的地位和作用药物探索药物临床研究制药工程技术药物产品药品消费需求1.2.2药物科学、技术与工程学科的基本含义及相互关系学科性质：¾制药技术是研究、设计和选用昀安全、昀经济和昀简捷的药物工业生产途径的一门学科，¾研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的药物生产路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程昀优化的一门学科。¾将制药技术研究的成果工程化、产业化的技术实践药物科学、制药技术和工程的区别和联系科学、技术和工程是三个不同的对象，三种不同的社会活动它们有密切的联系有本质的区别（1）从活动的内容和性质来看¾科学活动¾——以发现为核心的活动¾技术活动¾——以发明为核心的活动¾工程活动¾——以建造为核心的活动（2）从“成果”的性质和类型来看科学活动成果的主要形式：科学概念、科学定律、科学理论——以论文和著作的方式是全人类的共同财富，是“公有的知识”而不是任何人可据为“私有”的知识。药物科学、制药技术和工程的区别和联系技术活动成果：主要形式是发明、专利、技术诀窍，是专利文献、图纸、配方、诀窍（当然也可能是技术文献和论文），它往往在一定时间内是“私有的知识”，是有“产权”的知识（当然，我们也承认技术“成果”也有可能表现为物质形态的样品或样机）工程活动成果：主要形式是物质产品、物质设施，一般来说，它就是直接的物质财富本身，除了公共工程的情况外，一般来说，作为工程活动的“成果”的“人工物品”不是“公有”的，而是“属于”某个特定的“主体”的。（3）从“活动主体”、“社会角色”和“共同体构成”方面来看“科学活动的主角”（社会学意义的“角色”）——科学家，“技术活动的主角”——发明家，“工程活动的主角”——企业家、工程师和工人（4）从对象的特性和思维方式的特性来看¾科学的对象带有一定普遍性和可重复性的“规律”¾技术的对象带有一定普遍性和可重复性的“方法”，任何科学规律和技术方法都必须是带有一定的“可重复性”的，必须是“普遍”有效的，不可能存在什么“一次性”有效的科学规律或技术方法；¾任何工程项目（请注意，这里说的是“工程项目”，而不是“工程科学”和“工程技术”）都是一次性、个体性的项目。工程项目“是‘唯一对象’或‘一次性’的，如青藏铁路工程、南京长江大桥建设工程”。（5）从制度方面来看科学制度、技术制度和工程制度是三种不同的社会“制度”（institutions）¾有不同的制度安排、制度环境、制度运行方式和活动规范，¾有不同的评价标准和演化路径，¾有不同的管理原则、发展模式和目标取向。（6）从文化学和传播学的角度来看科学文化、技术文化和工程文化也各有不同的内涵和特点；“公众理解