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病毒学禽流感脊髓灰质炎艾滋病这些病---你知道吗？非洲儿童淋巴瘤CMV所致先天性感染登革热认识病毒的重要性•发病率高：占人群感染率的75％•传染性强，流行广泛：如流感、AIDS•危害大：•致死：狂犬病毒、HIV、乙脑病毒等•致畸：风疹病毒、HCMV等•致残：脊髓灰质炎病毒等•致癌：HBV、EBV等•诊疗相对滞后：病毒的发现3000BC，埃及孟菲思壁画中长老感染了脊髓灰质炎病毒（小儿麻痹症）。病毒的发现1892年《论烟草花叶病》伊凡诺夫斯基1898贝哲林克（Beijerinck）(Beijerinck)1851~1931贝哲林克进一步肯定了伊万诺夫斯基的结果，并证实该致病因子可被乙醇从悬液中沉淀下来而不失去感染力，但在人工培养基上不能生长。于是他认为该病原体是比细菌小的“有传染性的，活的流质”，并给该病原体起名叫：Virus•1932，鲁斯卡在Semens公司创造了透射电子显微镜，人类首次在显微镜下观察到了病毒E．Ruska1906~1988烟草花叶病病毒tobaccomosaicvirus病毒的特点（3S1P）体积微小(Smallest)：必须通过电子显微镜观察；可通过滤菌器结构简单(Simple)：非细胞结构,核酸+蛋白衣壳单一核酸(Single)：RNA或DNA严格活细胞寄生(Parasite)以复制方式增殖，对抗生素不敏感。一、病毒的大小与形态只能通过电子显微镜观察到测量单位为纳米（nm，1/1000m），1.小型病毒：50nm脊髓灰质炎病毒2.中型病毒：80~150nm流感病毒，HIV3.大型病毒：200nm痘病毒微生物的大小衣原体390nm立克次体450nm葡萄球菌(1000nm）ABCDEFGA、大肠杆菌噬菌体(65×95nm)B、腺病毒(70nm)C、脊灰炎病毒(30nm)D、乙脑病毒(40nm)E、蛋白分子(10nm)F、流感病毒(100nm)G、烟草花叶病毒牛痘病毒300×250nm2、形态：多数为球形，少数为砖形、杆形、长丝形、弹头形、蝌蚪形等。各种形态病毒的电镜照片SARS_COV脊髓灰质炎病毒腺病毒狂犬病毒埃博拉病毒核衣壳（裸病毒）第二节病毒的结构和化学组成壳粒衣壳核心包膜包膜病毒刺突基本结构（核衣壳）辅助结构核心：DNA或RNA衣壳：由壳粒组成螺旋对称20面体对称复合对称：包膜一、病毒的基本结构：核衣壳1、核心（core）：位于病毒体的中心•化学组成：单一核酸（DNA或RNA）•功能与病毒复制有关决定病毒的遗传特性具有感染性2、病毒衣壳：由多肽构成的壳粒组成。有三种排列方式：螺旋对称型20面体对称型复合对称型功能：保护核酸；参与病毒感染；有抗原性；用于鉴别与分类病毒螺旋对称型（helicalsymmetry)：正粘、副粘病毒以及弹状病毒等为此对称型。20面体立体对称：多数球状病毒呈此对称型。复合对称型噬菌体三、某些病毒特有的辅助结构：包膜：某些病毒在成熟的过程中穿过宿主细胞向宿主细胞外释放时所获得的含有宿主细胞膜或核膜成分的膜结构物质。1、化学组成：脂质双层、膜蛋白、糖蛋白刺突刺突：2、包膜的功能：维持病毒完整、参与吸附、表现抗原性、引起中毒症状。病毒在释放时带有了宿主细胞的细胞膜（二）病毒的化学组成和功能1.核酸：DNR或RNA2.病毒蛋白：结构性蛋白（壳粒，包膜蛋白）非结构蛋白（各种酶）3.脂类和糖：主要存在于包膜中吸附(adsorption)穿入(penetration)脱壳(uncoating)生物合成(biosynthesis)组装、成熟与释放(assemblymaturationandrelease)（一）、病毒的增殖周期第三节病毒的增殖1.吸附分两个阶段（1）非特异性吸附----可逆的，静电结合，与Na+、Mg+、Ca+等阳离子浓度有关（2）特异性吸附----不可逆的病毒表面结构位点与细胞表面受体特异性结合。受体是病毒组织亲嗜性的主要决定因素。裸病毒有包膜病毒HIV吸附CD4+T细胞噬菌体吸附宿主菌2.穿入•吞饮（胞饮）–无包膜病毒被宿主细胞吞噬，进入胞内•融合（fusion)–有包膜病毒的包膜与宿主细胞膜直接融合，病毒核衣壳进入细胞•直接穿入（噬菌体）无包膜病毒依靠宿主细胞的吞饮作用进入宿主细胞内有包膜病毒的包膜和宿主细胞膜融合，核衣壳进入宿主细胞内噬菌体的直接穿入脱去蛋白质衣壳，释放核酸的过程。宿主细胞溶酶体酶水解病毒衣壳蛋白。是病毒在细胞内能否进行复制的关键。3.脱壳4.生物合成又称为隐蔽期按照合成的方式不同将病毒分为6大类型：双链DNA病毒、单链DNA病毒、单正链RNA病毒单负链RNA病毒、双链RNA病毒、逆转录病毒•病毒复制分6大类型：双链DNA病毒单链DNA病毒单正链RNA病毒单负链RNA病毒双链RNA病毒逆转录病毒•通式：中心法则•核酸复制部位：★DNA病毒大多在核内★RNA病毒大多在胞质dsDNA病毒（痘病毒等）复制示意图DNA多聚酶、调节蛋白dsDNAmRNAmRNAdsDNA病毒复制示意图+ssRNA病毒（小RNA病毒等）复制示意图剪切-ssRNA病毒（流感病毒等）复制示意图依赖RNA的RNA聚合酶逆转录病毒（HIV等）复制过程抑制病毒生物合成的药物：无环鸟苷---“阿昔洛韦”鸟苷酸抑制病毒生物合成的药物：叠氮胸苷---“齐多夫定”5.装配与释放（1）组装DNA病毒在细胞核内（除痘病毒）RNA病毒和痘病毒在细胞质内（2）成熟和释放细胞破裂病毒释放（裸露病毒）出芽方式释放（有包膜的病毒）装配概念：新合成的病毒核酸和病毒结构蛋白在感染细胞内组合合成完整病毒颗粒的过程。裂解释放：多见于无包膜病毒，宿主细胞破裂，大量子代病毒直接释放到细胞外出芽释放：多见于有包膜病毒，子代病毒通过出芽方式释放至细胞外，宿主细胞不破裂HIV病毒出芽释放流感病毒出芽释放阻止病毒从感染细胞中释放，减缓流感病情的抗流感药物“达菲”二、病毒的异常增殖与干扰现象•顿挫感染(abortiveinfection)：感染过程停滞于某一阶段•非容纳细胞(non-permissivecell)：不能为病毒复制提供相应的酶、能量及必要成分的细胞。•容纳细胞(permissivecell)•缺陷病毒(defectivevirus)：指因病毒基因组不完整或者因某一基因位点改变，不能进行正常增殖，复制不出完整的有感染性的病毒颗粒。•如丁型肝炎病毒为缺陷病毒，乙肝病毒为辅助病毒干扰现象1.概念：2.干扰现象可以发生于不同病毒，也可发生于同种、同型病毒之间。干扰原则：一般先进入的病毒干扰后进入细胞的病毒，死病毒干扰活病毒，缺陷病毒干扰完整病毒3.干扰现象的意义：①机体非特异性免疫的重要部分，能使病毒感染中止。②指导预防接种。第四节病毒的遗传与变异（自学）一、病毒的变异类型•基因突变•基因重组•基因整合•病毒基因产物的相互作用二、病毒遗传变异的生物学意义五、理化因素对病毒的影响☆灭活：病毒受到理化因素的作用而失去感染性（一）物理因素1、温度：耐冷不耐热（保存在液氮罐中）2、辐射：X射线、γ射线、紫外线等均易使病毒灭活3、pH：5.0~9.0之间较为稳定4、盐离子浓度：合适的盐离子浓度可以提高病毒的稳定性。在减毒活疫苗中必须添加。（三）生物因素1、抗生素：对病毒无效。微生物检查；防治混合感染2、中草药：板蓝根、大青叶、大黄等对某些病毒有抑制作用。第二十三章病毒的感染与免疫•病毒感染：病毒通过各种途径进入机体并在细胞中增殖的过程称为病毒的感染。•感染的结果、类型因病毒的种类、毒力强弱、机体的状态不同而不同。一、病毒的感染方式与途径（一）水平传播：不同个体之间的传播1、通过呼吸道：如流感病毒、麻疹病毒等2、通过消化道：如甲肝病毒、脊髓灰质炎病毒等3、性接触传播：如HIV、HSV-II4、通过皮肤黏膜传播：出血热病毒、狂犬病毒5、医源性传播：经注射、输血、拔牙等传播，如乙肝病毒、HIV、CMV等。（二）垂直传播：由亲代传给子代。1、通过胎盘传播；2、通过产道传播。如HIV、RV、CMV、HSV-I/II等。危害：1、引起胎儿畸形，死胎，早产，流产等2、子代成为慢性持续性感染或病毒携带者二、病毒感染的类型•感染病毒后，可有不同感染类型。（一）隐性感染：病毒侵入机体引起感染，但不出现临床症状。原因：毒力弱；免疫力强；不能到达靶细胞；进入细胞后不能大量增殖☆病毒携带者---“无声的传染源”（二）显性感染病毒侵入机体在易感细胞内增殖引起严重的细胞损伤，从而产生组织或器官的功能障碍，表现出明显的临床症状。☆根据感染部位：局部感染和全身感染局部感染：病毒在局部增殖，如鼻病毒、腮腺炎病毒。全身感染：病毒侵袭机体后，在一种组织或者细胞内增殖，通过循环系统再侵入其他组织器官中的易感细胞内增殖，引起全身或多器官组织的病理性变化。根据发病的缓急程度：1、急性感染感染时间短，宿主一般能将病毒彻底消灭而恢复，又称病原消灭型感染。如流感病毒、HAV、腮腺炎病毒、乙型脑炎病毒等。2、持续感染病毒在宿主体内持续存在数月至数十年，但不一定持续繁殖和持续引起症状，宿主因长期带病毒而成为重要传染源。（1）潜伏感染原发感染后，病毒长期存在于一定组织细胞内，但不产生感染性病毒，只有在某些条件下被激活而感染。如HSV。（2）慢性感染显性感染或隐性感染后，病毒尚未完全清除，可持续存在于体内，不断排出，病人可出现症状也可不出现，病程长达数月至数年。如乙肝。（3）慢发病毒感染（迟发感染）少见，潜伏期极长后果严重，多以死亡告终如麻疹病毒所致亚急性硬化性全脑炎。三、病毒的致病机制（一）、病毒对宿主细胞的直接作用：1、杀细胞感染：多见于裸病毒，多引起急性感染（1）阻断细胞蛋白质（酶）合成，影响代谢；（2）使溶酶体酶释放，细胞自溶；（3）病毒蛋白的毒性作用；（4）引起细胞膜抗原改变，被自身免疫系统识别并清除。2.稳定状态感染steadystateinfection多见于包膜病毒。多次增殖------细胞死亡；胞膜-----病毒新抗原-----CTL；（1）细胞融合多核巨细胞病毒的扩散方式之一（2）细胞表面出现病毒抗原：细胞融合被感染的CD4+细胞gp120阳性未感染的CD4+细胞gp120阴性gp120CD43、细胞凋亡细胞生物学的定义：指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。意义：限制病毒复制，但也促进了细胞内病毒的释放。4、病毒基因的整合某些病毒感染宿主细胞后，将自身的全部基因或者部分基因整合到宿主细胞染色体中。伴随着宿主基因的复制而复制，如HIV容易引起宿主细胞的转化或癌变。5、包涵体的形成（1）概念某些病毒感染的细胞，在光镜下可见在胞浆或胞核内出现的嗜酸性、嗜碱性、圆形或不规则团块状结构。（2）成因：由完整病毒颗粒或者未装配而成的病毒残基聚集而形成。（3）意义：协助诊断病毒感染性疾病。荧光显微镜下正常的成纤维细胞（荧光染色）感染CMV后的成纤维细胞（伊红染色）（二）、病毒感染的免疫病理损伤1、免疫抑制与免疫逃逸。（1）引起病人免疫应答能力降低，很多疫苗作用失效。麻疹患儿结核菌素实验阳转阴。（2）由于机体免疫应答能力降低，使病毒难以被及时清除（3）易发生细菌的混合感染2、体液免疫（抗体）介导的免疫病理损伤（1）表达于细胞表面的病毒抗原结合相应抗体，激活补体，损伤细胞。（2）病毒抗原和抗体结合，形成免疫复合物，引起III型超敏反应造成组织损伤。3、细胞免疫介导的免疫病理损伤病毒诱生的免疫应答除引起免疫保护外，还可引起一定程度的免疫损伤。如HBV，对肝细胞损害主要来自IV型超敏反应。四、抗病毒免疫•非特异性免疫（天然免疫）–屏障结构–干扰素–NK细胞、单核巨噬细胞•特异性免疫（获得性免疫）–体液免疫应答（IgG、IgM、SIgA）–细胞免疫应答（Th、Tc）1、屏障结构（1）健康完整的皮肤黏膜（2）血脑屏障（3）胎盘屏障（一）、非特异性免疫2、NK细胞：（1）、NK细胞的生物学功能抗感染作用抗肿瘤作用免疫调节作用（2）、NK细胞杀伤靶细胞的特点非特异性杀伤不依赖或依赖抗体(ADCC)