心力衰竭的心率管理

心力衰竭的心率管理一、慢性心衰治疗现状心力衰竭的疾病负担严重，患病率高死亡率高，亟待管理。NHANES[1]2011-2014年间数据显示：美国≥20岁的成年人中，约650万患有心衰，预计2012-2030年间，心衰患病率将增加46%，即18岁以上人群中，约800万患有心衰。传统的慢性心衰治疗理念应用神经內分泌阻滞剂包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂，过去20年病死率降低50-80%，据此，2014中国心衰指南推荐慢性收缩性心衰的基本治疗方案：“金三角”，即ACEIs/ARBs、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂。高血压等危险因素可造成初始心肌损伤，导致RAAS和交感神经系统过度兴奋，神经内分泌和细胞因子激活，短期内可维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但RAAS和交感神经系统的长期慢性激活，促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，进一步增加RAAS和交感神经系统活性，最终导致心功能失代偿，发生心力衰竭。因此RAAS和交感激活在心衰的发展中起重要作用，阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感神经系统）过度激活是防治心衰的关键。但是，目前“金三角”药物应用存在一些局限性。ACEI的剂量与效应间无显著关系：针对依那普利的研究显示，248名慢性心衰患者(平均LVEF19%)随机接受依那普利标准剂量(20mg/日)或高剂量(60mg/日)治疗，随访12个月，达到的剂量分别为17.9mg/日和42.5mg/日，分别有72.5%和32.5%患者在3个月达到目标剂量，但是临床结局无统计学显著差异（仅为很小数值差异），血压、心率、LVEF或NYHA分级的变化方面，两个治疗组间差异没有统计学差异。β受体阻滞剂在中国心衰患者出院时使用率50.6%，心率控制不佳。约1/3慢性HFrEF患者由于高血钾、血肌酐升高和肾功能损害不能长期耐受醛固酮受体拮抗剂。尽管我们已经心衰现代治疗时代，但是心衰患者5年生存预后仍差于肿瘤。慢性心衰患者出院后1年内死亡风险高达33%。2016年欧美同步对心衰指南进行了更新，主要更新要点如下：（1）慢性心衰：对于非急性心衰，推荐使用新诊断流程；新增射血分数中间值心衰(HFmrEF，LVEF40%~49%)，重视预防和治疗，为预防或延缓心衰的发生；对合并的临床情况进行相应治疗；HFrEF药物治疗；ICD治疗及CRT治疗推荐更新；（2）急性心衰:对疑似急性心衰的患者，应尽可能缩短诊断和治疗决策的时间，急性心衰需迅速识别并存的威胁生命的临床情况(CHAMP)，在急性心衰的早期阶段，基于是否存在充血和外周低灌注选择治疗策略。药物治疗方面主要提出对于经ACEI、β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗后仍有症状的射血分数下降的心衰患者，可用ARNI（LCZ696）替代ACEI进行治疗，以进一步降低心衰住院和死亡风险。二、慢性心衰的心率管理心率增快和心血管疾病疾病相关[2]。心率增快可增加心肌耗氧量，缩短舒张期，间接导致冠脉缺血，剪切应力，内皮受损，斑块形成，斑块破裂风险，最终导致冠心病风险增加；而心率增快也可导致左室充盈下降，心输出量下降，去甲肾上腺素生成增加，心室重构，最终卒中慢性心力衰竭的发生。SHIFT[3]研究显示心率加快是心衰患者预后不良的独立危险因素，心率每增加1bpm，心血管死亡、心衰住院的风险可增加3%；而心率每增加5bpm，心血管死亡、心衰住院的风险可增加16%。CHARM[4]研究事后分析提出静息心率水平与心力衰竭预后显著相关，60bpm为慢性心衰患者最佳心率。三、心衰易损期的心率管理急性心衰的急性发作住院期间及出院后3个月内心衰病情多变，为高危时期，心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达15%和30%。出院后早期阶段称为“易损期”。急性心衰后的效治疗方案包括三个方面：消除液体潴留，控制容量负荷；标准金三角方案；积极处理心衰病因、合并症、诱因、心率控制等。有研究提出[5]：住院患者稳定后启动治疗方案及提供后续长期的有效治疗方案能提高临床长期预后，推迟有效的起始治疗方案时间，增加出院后不良事件的高风险。2016欧洲心脏协会心衰指南推荐出院前启动及上调口服药物改善预后。指出在血流动力学不稳定/存在禁忌症的情况下，口服治疗药物日剂量可以降低或暂停直到患者稳定。在急性心衰发作期间排除心源性休克后，β受体阻滞剂可安全继续使用。那么心衰易损期患者是否需要心率管理？CHARM研究显示[4]心衰患者出院后早期死亡风险最高，而EVEREST研究事后分析显示易损期心率加快，预示患者近期死亡风险升高：1947例住院心衰患者，窦性心律，LVEF≤40%，无房颤/房扑或安装起搏器病史。根据存活时间进行分组，出院后早期死亡的患者与未死亡者相比，出院数周内更易表现为心率加快。法国多中心前瞻性观察OFICA研究，1658例因急性心衰入院的患者，记录出院时心率，随访观察一年，观察到心率低于64次/分的患者较心率大于80次/分组的生存率高40%，可见易损期心率水平决定心衰患者远期预后。而目前临床临床可用的降低心率的药物如β受体阻滞剂存在一定局限性。β受体阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存障碍，尤其在早期控制心率方面，如多数患者不能达到β受体阻滞剂的目标剂量，加量过程如出现不良反应处理相对棘手。在易损期，β受体阻滞剂应用可能加重和诱发心衰，既往未用β阻剂者只能从小剂量起始，已用β阻剂者，只能缓慢和逐渐递增剂量，总之此阶段小剂量β阻剂不可能有效控制心室率。窦房结起搏电流（If电流）动作电位4期内向电流，内流离子主要为Na+，也有K+参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，决定窦房结自律性。伊伐布雷定可作用于If通道，降低窦房结4期动作电位自发除极速度,从而降低窦房结自律性，起到降低心率的作用。动物实验显示伊伐布雷定可显著延长心室舒张期时间，对心肌收缩力没有影响。SHIFT研究中，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后，全因死亡、心血管死亡均显著降低17%。一项伊伐布雷定联合β受体阻滞剂治疗的研究[6]显示易损期联合伊伐布雷定和β受体阻滞剂，使心率控制良好，改善患者心功能。四、总结心衰具有复杂病理生理机制，患者高死亡风险和生活质量下降，使心衰治疗存在很大挑战。静息心率作为心衰预后重要的危险因素，早期控制心率可能是进一步改善心衰治疗的关键因素，早期联合β受体阻滞剂和伊伐布雷定降低心衰患者心率，可进一步降低心衰患者死亡风险，改善临床症状。