利拉鲁肽课件

新型降糖药物——GLP-1类似物2型糖尿病在诊断时胰岛功能已经下降不健康的生活方式和环境因素胰岛素抵抗胰岛素葡萄糖摄取减少需要更多的胰岛素进行代偿细胞的工作加重胰岛功能正常胰岛素充足胰高血糖素适当胰岛功能受损胰岛素缺乏胰高血糖素过量胰腺健康=正常糖耐量(NGT)胰腺受损=糖耐量受损:易进展为2型糖尿病↑葡萄糖-细胞数量减少-细胞肥大胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝葡萄糖输出+-细胞功能失调-细胞功能失调UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调β细胞功能随2型糖尿病的病程逐渐减退推断诊断前β细胞功能02040100–46–10–8–6–20248060–128诊断糖尿病距离诊断的年数β细胞功能(%,HOMA)Lebovitz.DiabetesReviews1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58)HOMA:homeostasismodelassessment2型糖尿病患者的β细胞结构紊乱、细胞数量逐渐减少、凋亡增加β-细胞面积(%)对照T2DButleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meieretal.Diabetologia2005;48:2221–8;Meier.Diabetologia2008;51:703-13T2DT2D对照ND体瘦肥胖0.000.250.500.751.00凋亡([细胞/胰岛)/(%β-细胞面积)]**β细胞凋亡可能是2型糖尿病β细胞衰竭的主要原因β-细胞凋亡(%)Butleretal.Diabetes2003;52:102–106.2%–正常值上限HbA1c中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲传统治疗2型糖尿病随着病程延长血糖控制逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*常规治疗组(n=411);饮食控制,若FBG15mmol/L则加用SU，Met和/或Met†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704多数传统治疗随时间延长可导致体重增加ADOPT:5年增加4.8kg罗格列酮二甲双胍格列苯脲5体重(kg)年012349692880100UKPDS:12年增加8kg常规治疗组(n=411);饮食控制,若FBG15mmol/L则加用SU，Met和/或Met格列苯脲(n=277)随机后年胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43ACCORD,ADVANCE和VADT研究提示：重度低血糖事件随治疗强化而增加0510152025StandardIntensive(%)p0.01p0.001p0.001ACCORD1VADT2ADVANCE31.TheACCORDStudyGroup.NEJM2008;358:2545–59;2.Duckwothetal.(VADTStudygroup)NEngJMed2009;360:120;3.TheADVANCECollaborativeGroup.NEJM2008;358:2560–72024681012StandardIntensive(%)重度低血糖事件发生率（％）重度低血糖事件发生率（％）每100患者/年2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？2009年ADA/EASD共识推荐：传统药物是首选、GLP-1类似物是备选的二线用药aSulfonylureasotherthanglybenclamide(glyburide)orchlorpropamide.bsufficientclinicalusetobeconfidentregardingsafety.生活方式+二甲双胍+强化胰岛素治疗生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类a抗糖尿病治疗生活方式+二甲双胍步骤1步骤2步骤3生活方式+二甲双胍+吡格列酮生活方式+二甲双胍+GLP-1类似物b生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类生活方式+二甲双胍+基础胰岛素1级:经验证很有效的核心治疗2级:经验证比较有效的治疗无低血糖症/水肿/充血性心力衰竭/骨丢失无低血糖症/体重下降//恶心/呕吐2009年ADA/EASD专家共识中推荐的2型糖尿病血糖管理Nathanetal.Diabetologia2009;52:17–302012年ADA/EASD共识提出选择降糖药物需要综合考虑Diabetologia(2012)55:1577–1596疗效（降HbA1C能力）安全性低血糖副作用对体重的影响心血管危险因素Diabetologia2012;55:1577–96健康饮食,控制体重，增加运动二甲双胍3个月后，个体化HbA1c不达标，可以开始药物联合治疗高低风险中性/减少胃肠道反应/乳酸酸中毒低二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+最高高风险增加低血糖多变胰岛素（通常是基础）起始单药治疗两种药物联合治疗疗效(↓HbA1c)低血糖体重主要副作用成本疗效(↓HbA1c)低血糖体重副作用成本SU高中度风险增加低血糖低TZD高低风险增加水肿HFFx高DPP-4抑制剂中度低风险中性极少高高低风险减少胃肠道反应高GLP-1受体激动剂2012ADA/EASD共识推荐：GLP-1类似物作为二甲双胍之后的选择之一20001960GLP-1被发现发现exendin-41930198019701990发展为治疗2型糖尿病的药物定义肠促胰素确定促胰岛素分泌的效应命名‘肠－胰素轴’肠促胰素及肠－胰素轴进一步被定义肠促胰素治疗临床药物获批*200919872012GLP-1发现25周年基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年时间肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应GLP-1•正常人口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖所触发的胰岛素分泌反应强烈，其主要原因是前一种情况导致了胃肠道分泌肠促胰岛素（incretin）•肠促胰素是胃肠道在摄食营养物质刺激下产生的一组对物质代谢有重要生理作用的多肽类激素，它能与位于胰岛β细胞表面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促使产生饱食感•胰高糖素样肽1(GLP-1)是一种重要的肠促胰素GLP-1GLP-1功能刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胃排空作用于CNS产生饱腹感增加糖原、脂肪合成•由小肠远端的L细胞分泌•由30个氨基酸组成•进食刺激其释放(直接腔内刺激和间接神经刺激)•具有多重功效•半衰期仅1-2分钟•在体内可被广泛存在的二肽激肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解而失活•从肾清除被DPP-4酶降解失活天然GLP-1GLP-1受体在人体内广泛分布胃肠道系统心脏和内皮系统中枢和外周神经系统肾脏肌肉组织脂肪组织GLP-1肺胰岛α细胞和β细胞GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用L细胞分泌GLP-1GLP-1心脏保护作用心脏输出大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成β细胞新生β细胞凋亡α细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道BaggioLLetal.Gastroenterol2007;132;2131–57GLP-1对胰腺多种细胞发挥作用Ørskovetal.Endocrinology1988;123:2009–131.Druckeretal.ProcNatlAcadSciUSA1987;84:3434–82胰腺细胞:β细胞a细胞d细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰腺细胞:β细胞a细胞d细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌，胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出促进B细胞增殖、新生，减少凋亡（基础研究）Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–58;Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–602型糖尿病患者肠促胰素效应减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者n=14正常人n=8静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.胰岛素(mU/L)胰岛素(pmol/L)在高血糖钳夹试验中，持续静脉输注(15mmol/L)时间（分）GLP-1(1pmol)GIP(16pmol)05001000150020002500–20308012030000GLP-1显著增加2型糖尿病患者胰岛素分泌Vilsbølletal.Diabetologia2002:45:1111–9GLP-1(而不是GIP)能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌Dataaremean±SEM.早期应用GLP-1可刺激动物模型β细胞质和量的增加Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149–5158.Bulottaetal.JMolEndocrinol2002;29:347–360.b-细胞新生b-细胞增殖b-细胞肥大b-细胞凋亡β细胞再生和细胞量增加b-cell箭头表示GLP-1效应KeyGLP-1抑制新生大鼠胰岛β细胞凋亡Bregenholtetal.BiochemBiophysResCommun2005;330:577–84*p0.01,**p0.005Dataaremean±SDcomparedwithvehicle.ND,nodiabetes新生大鼠胰岛中脂肪酸引起的凋亡细胞因子引起的凋亡GLP-1增加糖尿病动物模型的β细胞量β细胞量(mg/pancreas)ZDF大鼠1每天两次注射，6周研究05101520安慰剂(n=7)利拉鲁肽(n=8)p0.05p=0.0019150μg/kgbid02468安慰剂(n=10)利拉鲁肽(n=10)200μg/kgbid10db/db小鼠2每天两次注射，2周研究1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Dataonfile2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52.数据为均数±标准差平均值(1.96SE);继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS).换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF)6.06.57.07.58.08.59.002652780.052周时改为利拉鲁肽时间（周）在52周时改为利拉鲁肽体重变化（kg）HbA1C（%）Pratleyetal.DiabetesCare2012;35:1986-93轻度低血糖(3.1mmol/L)发生少0.1560.1300.00.10.2利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg