糖尿病痛性神经病变

糖尿病痛性神经病变PainfulDiabeticNeuropathy糖尿病神经病变流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗目录PDNP的流行病学特点周围神经病变是最常见的DM慢性并发症，约30-50%。16–26%的DM发生PDNP，占DNP的40–50%PDN：unreported(12.5%)untreated(39%).U.K的调查:英国住院患者中，44%的70-79岁的DN病程15-20年的DM患者，约50%发生PDNP仅65%的患者接受治疗其中77%神经痛持续5年以上，23%至少持续1年后缓解DaousiC,etal.DiabetMed2004;21:976–982.Boulton,A.J.etal.DiabetesCare28,956–962(2005评估美国神经性疼痛的发病率*症状例数糖尿病痛性神经病60万（15.5%)疱疹后神经痛500,000癌症相关性疼痛200,000脊髓损伤120,000灼性神经痛及反射交感性营养不良100,000HIV-相关性疼痛100,000多发性硬化50,000幻觉痛50,000中风后疼痛30,000三叉神经痛15,000下腰痛2,100,000总计（除外背痛）1,765,000总计（包括背痛）386.5万*27亿人接受调查AdaptedfromBennettGJ.HospPract.1998;33;95-114.1.SchifittoGetal.Neurology.2002.58;1764-1768.1.24.28.713.3051015202530%NGTIFGIGTDiabetes糖尿病及糖尿病前期神经痛的患病率MONICA/KORAAugsburgSurveysS2+S3NGT=normalglucosetoleranceIFG=impairedfastingglucoseIGT=impairedglucosetoleranceMNSI2andpaininthedistallowerlimbsZiegleretal.,PainMed2009;10:393-400ZhangBetal.ZhongguoYiXueKeXueYuanXueBao.2002,24:452-456.0102030405060并发症百分比(%)31.539.751.141.89.317.325.1下肢血管病变视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变高血压冠心病心血管疾病针对中国2型糖尿病患者并发症统计的回顾性研究1991-2000年中国糖尿病患者并发症的发病率高N=346980%以上的具有周围神经病变并发症的患者，正经受着神经痛的折磨糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗目录糖尿病神经病变的发病机制●遗传因素●神经缺氧/缺血●氧化应激●多元醇旁路过度活跃：●晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）●γ－亚麻酸缺乏●蛋白激酶C，特别是β－对碘氧基苯甲醚增加●NGF障碍●异常的免疫机制（炎症反应）综合机制假说PDN的疼痛机制DPN的机制也参与PDN的发生根据基础研究推测：传导疼痛的有髓纤维(A．delta)和无髓纤维C(C纤维)受损或再生时可产生自发性神经冲动高血糖本身能够增加疼痛感受。脊髓背角神经元兴奋性过高和自发性活动过强：丫一氨基丁酸(GABA)在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。PDZ蛋白能调节G蛋白偶联受体(GPRC)信号传导特性，与神经病理性疼痛的产生和弱化5一HT的作用相关。糖尿病痛性神经病变的流行病学特点糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗目录PDN的诊断DPN？疼痛的病史回顾疼痛的评价（严重程度、频率）---量化生活质量、精神情绪评价排除其它神经疼的病因神经痛的描述和常见术语患者对疼痛的常见表述:电击样、烧灼样、发冷感、针扎样、麻刺感和发痒感疼痛术语感觉倒错（Allodynia）对正常情况下不能诱发疼痛的刺激产生的疼痛反应痛觉缺失（Analgesia）对正常情况下导致疼痛的刺激无反应痛觉过敏（Hyperesthesia）对正常情况下导致疼痛的刺激产生疼痛反应的增强对刺激的敏感度增加，除外特殊感觉痛觉过度（Hyperpathia）一种以对刺激特别是重复刺激有异常疼痛反应为特征的综合征，伴有阈值的增加痛觉迟钝（Hypoalgesia）对正常情况下导致疼痛的刺激疼痛反应的下降感觉迟钝（Hypoesthesia）对刺激的敏感度下降，除外特殊感觉dysethesias（不愉快的异常感觉）和paresthesias（异常感觉，并非不愉快）:痒感、麻木、麻刺感和针尖感神经痛患者评价起病及病程部位及分布性质强度加重/缓解因素伴随症状/体征相关因素情绪/情感困扰功能性活动（如睡眠）对治疗的反应糖尿病痛性神经病变的生理和心理症状生理症状持续疼痛、烧灼和瘙痒复发性的严重针刺样或切割样疼痛轻触摸的疼痛反应痛觉过敏感觉过敏（对触摸过度反应）感觉和/或睡眠异常心理症状失眠或思睡焦虑、抑郁厌食-体重下降性欲减退自杀倾向生活质量下降糖尿病痛性神经病变表现急性痛性神经病变：持续时间在3-6个月内（包括胰岛素神经炎综合征）慢性痛性神经病变：持续3-6个月以上细纤维神经病变粗纤维神经病变急性痛性神经病变(AcutePainfulNeuropathy)insulinneuritis：胰岛素（磺脲类）治疗后，自限糖尿病早期感觉异常和疼痛（细纤维病变）夜间加剧，足部比手多见疼痛的表现和程度异质性明显：严重的自发疼痛严重时可致残；对疼痛的描述可以有烧灼、针刺、尖锐疼等；伴随疼痛还有感觉异常和感觉扭曲：麻木、针刺、冷感糖尿病性神经恶液质：严重抑郁和体重下降；男性多见；可发生糖尿病的任何阶段；自限性，对简单的对症治疗反应好急性痛性神经病变需要通过排除其他多种急性痛性细纤维神经病变而诊断急性痛性神经病变(AcutePainfulNeuropathy)慢性痛性神经病变(ChronicPainfulNeuropathy)发生比较晚，持续时间长，衰弱症状从感觉伤失到发生自发疼痛，往往同时存在；且疼痛消失并不是症状改善而可能是神经元损伤神经痛：自发性疼痛、刺激依赖性疼痛和刺激诱发疼痛常导致对麻醉药和止痛药耐受，甚至成瘾对各种治疗抵抗细纤维神经病变(Small-FiberNeuropathies)C纤维性疼痛烧灼或刀刺性痛，疼痛比较表浅触觉疼（非疼痛刺激引起）痛觉过敏感觉异常感觉迟钝痛觉和温度觉伤失内脏痛觉伤失自主神经功能异常：出汗、皮肤干等粗纤维神经病变(Large-FiberNeuropathies)粗纤维支配：运动功能、震动觉、位置觉、温度觉感觉和/或运动神经病变深部“咬”痛震动觉、位置觉伤失深腱反射伤失足部发热-“hotfoot”肢体无力症状比较轻微，包括麻木、踏棉花感等发生“Charcotfoot.”危险增加疼痛评分及问卷量表LANSS疼痛评分麦－吉疼痛问卷视觉模拟及口头描述评分神经病变疼痛评分神经病变总体症状评分Dyck’s神经病分级糖尿病神经病变评分量表和生活质量量表糖尿病神经病变评分量表下肢神经损害评分(NIS-LL)密西根神经病变筛选表(MNSI)密西根糖尿病性周围神经病评分(MDNS)神经系统症状评分(NSS)生活质量量表QoL（qualityoflifemeasures）:神经病变患者生活质量(NeuroQoL)诺汉丁健康概况TheNottinghamHealthProfileTheauditofdiabetesdependentqualityoflifequestionnaire(ADDQoL)TheProblemAreaDiabetesScale疼痛强度评估---直观模拟量表鉴别诊断创伤性疼痛非糖尿病原因的神经痛继发于肿瘤浸润的神经病中毒(e.g.酒精)感染：疱疹后疼痛、HIV感觉神经病医源性：乳腺切除术后疼痛、药物相关(如化疗)其它综合征：幻肢痛、三叉神经痛、中枢性神经痛综合征、中枢性卒中后疼痛综合征、多发性硬化疼痛、帕金森病疼痛、脊髓损伤疼痛糖尿病神经病变的分类及流行病学糖尿病痛性神经病变的发病机制糖尿病痛性神经病变的诊断糖尿病痛性神经病变的治疗目录糖尿病痛性神经病变的治疗代谢控制和危险因素干预是糖尿病神经病变治疗的基石基于神经病变发病机制的治疗症状治疗：神经痛的治疗危险因子和并发症的干预和治疗强化治疗对神经病变发生/发展的影响TrialnDuration(years)HbA1c(%)STvsITNeuropathyOutcomeClinicalNCVVPTHRVType1DiabetesDCCT1441upto99.1vs7.2+++StockholmStudy91108.3vs7.2++OsloStudy458n.a.+Type2DiabetesUKPDS3867upto157.9vs7.0/+(*)KumamotoStudy11069.4vs7.1+(§)+(**)VADT15329.5vs7.4ADVANCEStudy1114057.3vs6.5ACCORDStudy102513.7/5.07.6vs6.3#/7.2/+StenoType2Study1607.89.0vs7.7+(§§)+=benefit;=noeffect;(*)=onlyn=217patientsavailableafter15yearsoutofn=3.836atbaseline;(**)=SignificantdifferencebetweenSTandITforVPTonthehandbutnotfoot;(§)=onlyNCVintheupperbutnotlowerlimbsavailable;(§§)=effectsofACEinhibitors,antioxidants,andstatinsnotdiscerniblefromthoseofglycemiccontrol;#increasedmortalityonintensivetreatment.ST=标准治疗;IT=强化治疗;NCV=神经传导速度;VPT=振动觉阈值;HRV=心率变异神经病变事件的危险因素NewEnglJMed2005;352:341–350.n＝1101，1型糖尿病患者无冠心病及视网膜病变高血压BMI吸烟HbA1cHbA1c的变化糖尿病病程甘油三酯总胆固醇危险比2型糖尿病患者的慢性并发症及多因素干预NEnglJMed2003;348:383-393变量相关风险（95％CI）P值肾病039(0.17-0.87)0.003视网膜病变0.42(0.21-0.86)0.02自主神经病变0.37(0.18-0.79)0.002周围神经病变1.09(0.54-2.22)0.660.00.51.01.52.02.5强化治疗更优常规治疗更优针对神经病变发病机制的治疗醛糖还原酶抑制剂(ARIs)抗氧化剂-依达拉奉(Edaravone）、α-硫辛酸（ALA)PKC抑制剂γ亚麻酸（g-LinolenicAcid）改善神经缺血/缺氧状态神经营养因子（neurotrophicfactors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素醛糖还原酶抑制剂托瑞司他（Tolrestat）、zenarestat、fidarestat、epalrestat机制：减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据：小样本研究tolrestat,zenarestat改善症状fidarestat:耐受性好Eparlestat：在日本和中国应用无证据支持其应用上肢麻木痛觉过敏自发疼痛感觉异常α-硫辛酸治疗DPN