中药制剂质量标准的制定.

第九章中药制剂质量标准的制定药物分析第一节概述一、制定质量标准的目的、意义和原则药品质量标准:对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。中药制剂的质量标准:根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药质量的技术规范。制定质量标准的意义和原则:质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现“安全有效，技术先进，经济合理”的原则。建国以来，我国制定了一系列药品质量管理的法规和条例，建立了法定的药品质量监督机构。2001年12月1日，新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始实施，从法律上保证了药品质量监督管理的权利。对全面控制药品质量的科学管理的五个方面规范即《药材生产质量管理规范》》（GAP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《非临床研究用药质量管理规范》（GLP）、《临床研究用药管理规范》（GCP）《药品供应质量管理规范》（GSP）有的已在研定实施，有的条例尚在拟定中。为实现中药制剂的现代化、科学化和走向世界奠定了基础。二、质量标准的分类（一）国家药品标准现行《国家药品管理法》规定，经国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。药品必须符合国家药品标准。根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。按照《新药审批办法》的规定，要经过个阶段：1、临床研究用质量标准临床用药的质量标准可以保证临床用药质量的均衡性，这对保证临床试验的安全和得出正确结果具有重要意义。也为今后中试以至投产的质量评价、修定制定正式质量标准提供了依据。2、暂行或试行药品质量标准新药经批准后，其质量标准为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试行期为3年，其它新药的标准试行期为2年。3、正式的药品质量标准新药的试行质量标准期满，生产单位提出转正申请，经省级药品监督管理部门审查同意，报国家药品监督管理局审核批准。该药品安全、有效、稳定、可控，其质量标准转为正式国家标准。（二）企业标准药品生产企业为保证药品质量制定的企业内部标准。一般高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优、企业竞争，保护优质产品本身，严防假冒的重要措施。国外较大的企业均由企业标准，对外保密。三、质量标准的特征药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性。而质量标准在保证药品上述性质的同时，本身又具有如下特性：权威性“药品管理法”规定，药品必须符合国家药品标准，遇有产品处于合格边缘，或需要仲裁时，只有国家标准，特别是国家药典具有权威性。科学性质量标准的制定，需要有足够量的实验次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。进展性质量标准是对客观事物认识的阶段小结，即使国家标准也难免有不够全面之处。随着生产技术水平提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善。在申报新药中要求的临床研究用质量标准、试行质量标准转为国家标准的过程中均可不断完善。四、制定质量标准的前提（一）药物组成固定处方药味及份量是制定质量标准的依据，直接影响评价指标的选定和限度的制定。因此在制定质量标准之前必须要求获得真实、准确的处方才可开始进行质量标准的研究和实验设计。（二）原料稳定中药制剂质量标准制定之前，须制定药材和辅料的质量标准。在临床研究及中试阶段以及后期生产，都要严格按药材质量标准所规定的项目投料。（三）制备工艺稳定新药的研制在处方确定以后，结合临床服用要求，确定剂型，进行工艺条件的研究，优选出最佳工艺条件，至少是适合中试生产规模，条件具备后，制备工艺稳定后，才可进行质量标准的实验设计。因为尽管处方相同，而工艺不同，致使所含成分及其量不同，直接影响鉴定、含量测定等项目的建立和限度的规定。五、质量标准研究程序1、依据法规制定方案总方案的设计应根据国家药品监督管理局颁发的《新药审批办法》中对中药制剂质量标准研究的技术要求进行，质量标准拟定的各项内容参照现行版《中国药典》。2、查阅有关资料根据处方组成，查阅组方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料、与功能主治有关的药效学研究及质量控制方面的文献资料，为制定质量标准提供参考和依据。3、实验研究对质量标准中的各项内容进行试验研究，积累原始数据，为质量标准的制定提供依据。4、制定质量标准草案制定标准时，对检测方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，既要结合实际，又要与国际先进水平接轨。限度的制定要以药效学研究和临床应用结合起来进行合理地制定。第二节中药制剂质量标准的主要内容质量标准是新药研究中重要组成部分。中药制剂的质量标准共包括名称等十余项内容。质量标准的书写具规范的格式，具体要求参照《中华人民共和国药典》(现行版)。其内容如下:一、名称六、检查十一、注意二、处方七、浸出物测定十二、规格三、制法八、含量测定十三、贮藏四、性状九、功能与主治五、鉴别十、用法与用量一、名称包括中文名、汉语拼音;第二节中药制剂质量标准的主要内容第二节中药制剂质量标准的主要内容二、处方1、成方制剂应列处方单味制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其份量；制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明。2、处方中的药材名称凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另起名称。国家药品标准未收载的药材，应采用地方标准收载的名称，应另加注明。3、处方药味的排列根据中医理论，按“君、臣、佐、使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。4、处方中的炮制品写法处方中药材不注明炮制要求的，均指净药材（干品）；某些剧毒药材生用时，冠以“生”字，以引起重视；处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。5、处方量处方中各药材的量一律用法定计量单位，重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。三、制法1、制法项下主要叙述处方中药物共多少味（包括药引、辅料）。各味药处理的简单工艺，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（如时间、温度、压力、PH值等）。保密品种制法可略（但申报资料中应有这部分内容）。2、属于常规或《中国药典》已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述。3、制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。4、一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一定幅度，但规定幅度不应过大，以免影响用药剂量。5、单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。四、性状一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关。原料质量保证，工艺恒定则成品的性状应该是基本一致，故质量标准中规定制剂的性状，能初步反映其质量情况。制剂的性状指成品的颜色、形态、形状、气味等。1、除去包装后的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述；片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后的片芯、丸芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的颜色及气味。2、制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，书写时颜色、形态后用分号。色泽避免用各地理解不同的术语，如青黄、土黄色、肉黄色、咖啡色等。3、外用药及剧毒药不描述味。各种剂型描述举例如下：（1）丸剂水丸沉香化气丸：本品为灰棕色至黄棕色的水丸；气香，味微甜、苦。蜜丸艾附暖宫丸：本品为深褐色至黑色的小蜜丸或大蜜丸；气微，味甘而后苦、辛。（2）散剂玉真散本品为黄白色至淡黄色的粉末；气香，味麻辣。（3）片剂牛黄解毒片本品为素片或包衣片，素片或包衣片除去包衣后显棕黄色；有冰片香气，味微苦、辛。（4）颗粒剂午时茶颗粒本品为棕色的颗粒；气微香，味甜、微苦。（5）锭剂紫金锭本品为暗棕色至褐色的长方形或棍状的块体；气特异，味辛而苦。（6）煎膏剂二冬膏本品为棕黄色稠厚的半流体；味甜，味苦。（7）糖浆剂川贝枇把糖浆本品为棕红色的粘稠液体；气香，味甜、微苦、凉。（8）合剂（口服液）小建中合剂本品为棕黄色的液体；气微香，味甜、微辛。中药口服液一般均有颜色，且难以达到澄明，性状描述时应予注意。（9）滴丸剂满山红油滴丸本品为黄棕色的滴丸；有特异香气。（10）胶囊剂龟龄集本品为胶囊剂，内容物为棕褐色；气香异，味咸。（11）酒剂舒筋活络酒本品为棕红色的澄清液体；气香，味微甜，略苦。（12）酊剂颠茄酊本品为棕红色或棕绿色的液体；有微臭。（13）流浸膏及浸膏剂甘草流浸膏本品为棕色或红褐色的液体；味甜，略苦涩。甘草浸膏本品为棕褐色固体，有微弱的特殊臭气和持久的特殊甜味；遇热软化易吸潮。（14）膏药狗皮膏本品为摊于兽皮或布上的黑膏药。（15）橡胶膏剂伤湿止痛膏本品为淡黄绿色至淡黄色的片状橡皮膏；气芳香。五、鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别。编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。（一）显微鉴别应突出描述易察见的特征。正文写“取本品，置显微镜下观察”，其后描述处方药材鉴别特征，所描述的每味药材鉴别特征都用句号分开，但不需注明是什么药材的特征。（二）一般理化鉴别1、一般鉴别反应，如《中国药典》附录中已有规定，照《中国药典》附录方法。2、样品配成供试溶液，分别做两项鉴别试验时，而二者鉴别试验叙述较简短，可写在一项鉴别中；若叙述较长，又再无其他鉴别项，可先写处理方法，然后写“溶液（或滤液）照下述方法试验”；如鉴别不止两项，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别试验时，可分项描述。3、荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。（三）色谱鉴别在复方制剂中最常用的是薄层色谱鉴别。1、中药制剂中有与《中国药典》收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。有些处方由于某些药味干扰，难以统一或虽无干扰，但在同一薄层板上可实现同时检出几味药使操作简单，可采用其他条件。2、薄层色谱鉴别中如利用上项鉴别剩余的供试品溶液，可不再重复写其供试品溶液制备方法，可先写对照品（或对照药材）溶液的制备方法，再写“照薄层色谱法（附录X页）”试验之后，写“吸取鉴别（X）项下的供试品溶液与上述对照品（或对照药材）溶液各Xul”；而用上项鉴别的滤液（溶液）或药渣，再进行处理后才制成供试品溶液的，应首先描述其处理方法。此外，高效液相色谱很少直接用于中药制剂的鉴别，气相色谱适宜于制剂中含挥发性成分的药材鉴别。六、检查1、先描述通则规定以外的的检查项目，其他应符合XX剂型下有关规定（附录X）。2、通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为相对密度、PH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。3、如对通则中某项检查有特殊规定的，如小金丸可写“除溶散时限不检查外，其他应符合丸剂项下有关的各项规定（附录IA）。七、浸出物测定根据剂型和品种的需要，根据《中国药典》现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限（幅）度指标。八、含量测定先写含量测定测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。九、功能与主治1、功能要以中医术语来描述，力求简明扼要。要突出主要功能，使能指导主治，并应与主治衔接，先写功能，后写主治，中间以句号隔开，并以“用于”二字连接。2、根据临床结果，如有明确的西医病名，一般可写在中医病症之后。十、用法与用量1、先写用法，后写一次量及一日使用次数；同时可供外用的，则列在服用最后，并用句号隔开。2、用法如用温开水送服的内服药，则写“口服”；如需用其它方法送服的应写明。除特殊需要明确者外，一般不写饭前或饭后服用。3、用量为常人有效剂量；儿童使用或以儿童使用为主的中药制剂，应注明儿童剂量或不同年龄儿童剂量。毒剧药要注明极量。4、不同的功能主治，用法用量也不同，须逐一写明。十一