关于NK细胞的研究

关于NK细胞的研究【摘要】：自然杀伤细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。1【Inhumans,NKcellscompriseabout30%–50%ofintrahepaticlymphocytes,whereasperipheralbloodlymphocytescontainabout5%–20%NKcells.AccumulatingevidencesuggeststhatNKcellsplayanimportantrolenotonlyinhostdefenseagainstinvadingmicroorganismsandtumortransformationintheliverbutalsoinliverinjuryandrepair.】一，NK细胞的来源：NK细胞确切的来源还不十分清楚，一般认为直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境。实验表明，胸腺细胞在体外IL-2等细胞因子存在条件下培养也可诱导出NK细胞。二，NK细胞的功能：(一)自然杀伤活性由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。1.识别靶细胞NK细胞识别靶细胞是非特异性的，这与CTL识别靶细胞机理不同，但确切的机理尚未明了。2.杀伤介质主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。(二)ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)NK细胞表面具有FcγRⅢA,主要结合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能区),在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。(三)分泌细胞因子活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。此外，NK细胞可抑制PWM体外诱导B细胞的分化及抗体应答，其机理可能通过直接抑制B细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。（1）NK细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等，可能与NK细胞释放某些杀伤介质有关。(2)NK细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比T细胞具有更重要的作用。(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应骨髓移植后数周内，来自供体的NK细胞在PBL中占相当高的比例。有报道称2【CD8~+Tr、双阴性T(DNT)细胞和NKT细胞在移植耐受的不同模型中亦发挥重要作用。】此外，在体内NK细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓干细胞、胸腺细胞亚群等。它还和杀死肿瘤细胞有关，可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，摧毁目标细胞。并且3【可以通过细胞因子、单抗及多功能抗体介导NK细胞活化,调节抑制性信号和活化性信号传递加强NK细胞活性,免疫药物刺激及基因修饰提高NK细胞功能等多种途径增强NK细胞的肿瘤杀伤作用。】4【AcomparisonofIL-15stimulationandIL-2stimulationshowedslightlyhigherefficiencyofIL-15forexpansionofCD4+CD25+cells,andforFoxP3expression,IL-15alsoshowedsignificantlyhigherefficacyforinhibitionofMLC.】三，影响NK细胞作用的因素：5【采用乳酸脱氢酶释放法来测定不同因素对NK细胞杀伤活性的影响,结果表明,：不同因素对NK细胞杀伤活性均有不同程序的影响】。6，【GITR抗体介导增强NK细胞杀伤活性的实验研究】中表明GITR抗体可以明显增强NK杀伤力。实验表明，7【血小板对NK细胞杀伤作用是有影响的。】血小板在NK细胞杀伤肿瘤细胞中有着很不可替代的作用。动脉粥样硬化占冠状动脉性心脏病的绝大多数(95%-99%),而动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠状动脉急性狭窄和闭塞是导致急性冠状动脉综合征,的重要原因。8【目前认为动脉粥样硬化是一种多病因的慢性炎症性疾病,局部和全身的炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用,固有免疫和适应性免疫共同参与调节动脉粥样硬化病变。动脉粥样硬化斑块中存在着多种免疫细胞,其中以巨噬细胞和T细胞最为常见,此外还有少量的树突状细胞NKcell和肥大细胞等,偶有B淋巴细胞。】如今，在治疗白血病和恶性淋巴瘤方面，常常会用到骨髓移植，研究发现9【供体NK细胞及IL-15对非清髓异基因造血干细胞移植有促进作用。】在进行细胞免疫治疗的时候，着眼点不仅是杀伤局部异常生长的肿瘤细胞,还要应对潜在转化细胞的影响，已经证实的是10【在不同遗传背景NK细胞对转化细胞的杀伤效应也是不同的。】11此外【K562和K562/AO2细胞HLAI类分子对MICA/B的表达及其对NK细胞杀伤活性也是有影响的。】在生活中我们经常会接触到电脑，手机，微波炉，电视机等等产生辐射的工具。所以辐射威胁人类的健康已经成为越来越严重的问题。根据研究发现，12【辐射对NK细胞生物学活性有着重大的影响，即使是低剂量的辐射。】通过对13【NK细胞杀伤人骨髓瘤RPMI8226细胞的活性及其可能的机制】的研究实验表明NK细胞杀伤RPMI8226细胞的活性较低,其机制与RPMI8226细胞高表达HLA-Ⅰ类分子、14【瑞芬太尼对慢性坐骨神经损伤大鼠T细胞增殖及NK细胞活性的影响】的研究证明了瑞芬太尼治疗能够对CCI大鼠痛敏反应产生剂量依赖性抑制作用,但大剂量应用会抑制NK细胞活性和T细胞增殖反应。四，自然杀伤细胞的研究现状：15【Duringdevelopment,NKcellsexpressasetofgenesthatencodeforcellsurfacereceptors,whichinteractwithothercellsurfacemoleculeswithintheindividual,betweenindividualsandacrossgenomes.】由于这些细胞的杀伤功能的出现不需要预先免疫致敏，故取名为自然杀伤细胞(NKcells)。学者们进而提出了NK细胞为机体的InnateImmunity的主要承担者，并发现NK细胞不仅对癌细胞，对病毒、胞内寄生菌和老化变异细胞亦具有极强的清除能力，充分证实了NK细胞在人体中的重要作用。16【Accordingly,thespecificbiologicalrolesforNKcellsinhumanimmuneresponsesremainpoorlydescribed.NewpreclinicalanimalmodelsthatallowtheanalysisofhumanimmunesystemdevelopmentinfunctionmayprovideameanstofurtherourunderstandingofthebiologyofhumanNKcellsinvivo.】NK细胞是遗传性免疫系统的主要效应细胞,对病源感染和转化了的细胞具有自然细胞毒效应,NK细胞表达的受体与靶细胞表面的配体通过遗传模式识别发挥效应。NK细胞杀伤靶细胞受HLA-KIR等抑制性信号和NKG2D配体-NKG2D等活化性信号共同调节。17【最新研究发现,NK细胞与肿瘤细胞接触后不是简单的杀伤和被杀伤的关系,而是出现了相互间的免疫编辑,导致双方配-受体分子和生物学行为的改变。】同种异体NK细胞对不同肿瘤细胞的体外杀伤活性是不同的。18，【以K562细胞为对照,应用LDH释放法检测不同效靶比时同种异体NK细胞杀伤CNE2、KG1a和U251细胞的活性。表明NK细胞对K562、CNE2和KG1a细胞均有杀伤活性,对U251细胞无杀伤活性。在mRNA水平4种细胞均表达MICA/B和ULBP1~3基因。】尽管充分的免疫反应是机体抵御致病微生物感染的有力保障,但是免疫细胞的过度活化会造成机体广泛的免疫病理学反应。因此,机体有效的利用各种免疫系统的成员,谨慎的维持着机体免疫反应的微妙平衡。19【wefoundthatmaximumlysisoftheformerwasobtainedafter1 h,whereassignificantlysisofthelatterwasonlyobtainedafter4 hofincubation.Thismightbeduetodifferentmechanismsengagedintargetcelllysis.20【研究表明在天然免疫系统发挥作用时,为了维持机体免疫反应的适中，T细胞(初始T细胞)已经开始调节其作用的发挥,从而使得机体免疫病理降到最低又能最大限度的发挥宿主的防御功能,】但对于活化后的获得性免疫系统负向调节天然免疫反应还有待进一步研究。参考文献：1NaturalkillercellreceptorsandtheirligandsinliverdiseasesSatoshiYamagiwa,HiroteruKamimuraandTakafumiIchidaMedicalMolecularMorphology,2009,Volume42,Number1,Pages1-82，移植免疫耐受中调节性T细胞的研究进展徐佳侯桂华国际免疫学杂志2007年第06期3，增强NK细胞肿瘤杀伤活性的研究进展赵敬湘王字玲中华肿瘤防治杂志2009年第16期4，ExpansionofCD4+CD25+regulatoryTcellsfromcordbloodCD4+cellsusingthecommonγ-chaincytokines(IL-2andIL-15)andrapamycinShinsukeAsanuma,JunjiTanaka,JunichiSugita,MizuhaKosugiandSouichiShiratori,et5，4种因素对NK细胞杀伤活性的影响丛丽媛宋长绪陈德坤张春红动物医学进展2006年第05期6，GITR抗体介导增强NK细胞杀伤活性的实验研究杨晓鲲郑峻松张新蒲晓允重庆医学2006年第18期7，血小板对NK细胞杀伤作用的影响宁忠华苏州大学发表时间:2004-04-018，Tim-3调控单核/巨噬细胞和NK细胞参与动脉粥样硬化的研究侯楠山东大学发表时间:2010-05-109，供体NK细胞及IL-15对非清髓异基因造血干细胞移植的促进作用及其机制胡博苏州大学发表时间:2010-03-010，不同遗传背景NK细胞对转化细胞的杀伤效应王杨郭坤元黄宇贤周健中国组织工程研究与临床康复2008年第18期11，K562和K562/AO2细胞HLAI类分子与MICA/B的表达及其对NK细胞杀伤活性的影响12，低剂量辐射对NK细胞生物学活性的影响杨丽云林美雄罗敏冉敏梁雪飞放射免疫学杂志2006年第0613，NK细胞杀伤人骨髓瘤RPMI8226细胞的活性及其可能的机制韩露宋永平周健高全立朱兴虎房伯俊...中国肿瘤生物治疗杂志2011年第02期14，瑞芬太尼对慢性坐骨神经损伤大鼠T细胞增殖及NK细胞活性的影响田丹李金龙赵恒兰中国疼痛医学杂志2008年第0515，DevelopmentofNaturalKillercellsMichaelR.ShurinandGurkamalS.Chatta2008,Tumor-InducedImmuneSuppression,Pages101-13016，DissectingHumanNKCellDevelopmentandDifferentiationNicholasD.Huntington,Jean-JacquesMention,ChristianVosshenrich,NaokoSatoh-Tak