晚期乳腺癌治疗策略

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉2018-06-22晚期乳腺癌治疗策略中国乳腺癌的5年生存率提高最快AllemaniC,etal.Lancet.2015Mar14;385(9972):977-1010.世界各地区1995-2009年女性乳腺癌5年生存率•近几十年来，乳腺癌的5年生存率已有较大提高•我国女性乳腺癌5年生存率从1999年的54%上升至2009年的82%1995-992000-042005-09南非美国日本韩国台湾中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰南非美国日本韩国台湾中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰约54%约78%约82%南非美国日本韩国台湾中国印度法国意大利德国英国俄罗斯澳大利亚新西兰综合治疗是改善疗效、提高生存率的重要原因之一手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗•尽管大部分会接受辅助治疗，但仍有30%-40%发展为转移性乳腺癌•5-10%患者初诊即为晚期乳腺癌•晚期乳腺癌通常不可治愈，中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年•晚期乳腺癌的治疗目的生存时间生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.晚期乳腺癌保证生活质量延长生存时间晚期乳腺癌的检查及评估（1-4/9）1应详细询问患者既往治疗史，特别是既往化疗方案、剂量、周期、疗效，放疗区域与射线量，内分泌治疗情况及其他与治疗相关的重要病史信息。2预期进行含蒽环和（或）曲妥珠单抗药物治疗的患者，高龄患者，有高血压、心血管疾病病史患者应在晚期解救治疗开始前进行心功能的评估。3确认复发转移后对原发灶的病理情况确诊及必要时进行病理会诊十分重要。特别是既往肿瘤ER、PR、HER-2状态未知，初次检查结果为阴性或没有过表达的病例。并推荐对复发转移患者进行转移灶活检明确病变性质，重新评估转移灶的激素受体和HER-2状态。4对腹盆腔超声检查存在可疑病灶的患者，建议行腹盆腔CT或MRI检查。晚期乳腺癌的检查及评估（5-7/9）5骨放射性核素扫描（ECT）是最常用的骨转移初筛方法。对有症状骨及ECT异常的长骨及承重骨推荐行相应部位的X线、CT或MRI检查进一步明确。乳腺癌骨转移及骨相关疾病的诊疗详见《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）》。6存在中枢神经系统症状或体征时应行头颅CT或MRI，部分无症状三阴性、HER-2阳性高危患者也可考虑推荐定期头颅的筛查。7PET-CT有助于明确全身转移病灶，当需要明确判断是否为多发病灶时可考虑选择PET-CT。但作为复发转移性乳腺癌患者解救治疗前基线检测时，仍需要补行CT或MRI检查，以进行治疗疗效评估。不建议PET-CT作为评估治疗疗效的常规检查。晚期乳腺癌的检查及评估（8-9/9）8晚期乳腺癌治疗需定期行疗效评价，评价标准应参照RECIST（1.1版）。评价的周期和疗效判定应结合患者的治疗情况。一般每周期行血液学检查，评估药物耐受性，每两个周期行目标病灶的影像学检查；根据患者治疗方式、疾病进展速度、转移部位和范围适当调整疗效评价周期。9晚期乳腺癌治疗过程中，肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够协助疗效评价。肿瘤标志物的大幅升高可能是肿瘤进展的早期表现，也可能是治疗有效的一过性表现，因此建议1个月后复查，结合症状和影像学检查综合判断，制定治疗方案。单纯肿瘤标记物升高不能作为更改治疗方案的依据。乳腺癌分子分型与治疗策略HR+HER2-HR+HER2+乳腺癌分子分型ER-PR-HER2+ER-PR-HER2-内分泌mTOR抑制剂CDK4/6抑制剂化疗内分泌化疗抗HER2靶向化疗抗HER2靶向化疗HR阳性乳腺癌60%HER2阳性乳腺癌25%三阴性乳腺癌15%HR：hormonalreceptor主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略2018CSCO乳腺癌指南CSCO诊疗指南证据类别（2018）推荐等级标准I级推荐1A类证据和部分2A类证据一般情况下,CSCO指南将1A类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A类证据作为I级推荐。具体来说,CSCO指南I级推荐具有如下特征:可及性好的普适性诊治措施(包括适应证明确),肿瘤治疗价值相对稳定,基本为国家医保所收录;I级推荐的确定,不因商业医疗保险而改变,主要考虑的因素是患者的明确获益性II级推荐1B类证据和部分2A类证据一般情况下,CSCO指南将1B类证据和部分专家共识度稍低或在中国可及性不太好的2A类证据作为II级推荐。具体来说,CSCO指南II级推荐具有如下特征:在国际或国内已有随机对照的多中心研究提供的高级别证据,但是可及性差或者效价比低,已超出平民经济承受能力的药物或治疗措施;对于获益明显但价格昂贵的措施,以肿瘤治疗价值为主要考虑因素,也可以作为II级推荐III级推荐2B类证据和3类证据对于正在探索的诊治手段,虽然缺乏强有力的循证医学证据,但是专家组具有一致共识的,可以作为III级推荐供医疗人员参考不推荐／反对对于已有充分证据证明不能使患者获益的,甚至导致患者伤害的药物或者医疗技术,专家组具有一致共识的,应写明“专家不推荐”或者必要时“反对”。可以是任何类别等级的证据主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略分层I级推荐II级推荐III级推荐抗HER-2一线治疗1.TXH*（多西他赛+卡培他滨+H*）（1A）2.NH*（长春瑞滨+H*）（1A）1.TH*（多西他赛+H*）（1B）2.THP*（多西他赛+帕妥珠单抗+H*）（2A）3.XH*（卡培他滨+H*）（2A）TCbH*（紫杉醇+卡铂+H*）（1B）抗HER-2二线治疗L*X（拉帕替尼+卡培他滨）（1A）1.H*+更换化疗药（2A）2.T-DM1（1B）1.H*L*（曲妥珠单抗+拉帕替尼）（2B）2.L*+其他化疗药（如长春瑞滨）（2B）HER2阳性复发转移乳腺癌治疗2018CSCO乳腺癌指南1对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER-2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案2对辅助阶段曲妥珠单抗治疗后进展的患者，需要根据疾病复发的时间和治疗情况考虑后进行治疗决策。如果患者在完成以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗12个月内复发或在曲妥珠单抗辅助治疗期间复发，临床医生应该遵循晚期二线抗HER-2的治疗；如果患者12个月后复发，临床医生应该遵循晚期一线抗HER-2治疗，继续曲妥珠单抗为基础的治疗。HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗线数判定2018CSCO乳腺癌指南1患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6～8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度2化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗。如患者获得完全缓解，HER-2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后2-3年，部分患者暂停抗HER-2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER-2药物治疗3HER-2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗注意事项2018CSCO乳腺癌指南1曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER-2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER-2靶向治疗2复发转移性乳腺癌一线治疗未使用曲妥珠单抗治疗的患者，二线治疗仍首选曲妥珠单抗为基础的治疗，方案可参考一线治疗方案。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，需要根据患者既往治疗判断。如果既往治疗有效，因为毒性或经济原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药；如果在治疗中进展，则优先考虑更换抗HER-2药物3抗HER-2三线及三线后治疗：对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗曲妥珠单抗治疗进展后1HER-2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗2部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER-2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗3对于HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗HER-2阳性/HR阳性复发转移乳腺癌治疗主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略HR(+)的患者晚期内分泌治疗适应证初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性；尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER-2状态肿瘤缓慢进展无内脏危象的患者2018CSCO乳腺癌指南HR(+)的绝经前患者晚期内分泌治疗•可采取卵巢手术切除，或其他有效的卵巢功能抑制治疗(药物卵巢功能抑制：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林)，随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南HR(+)绝经后患者晚期内分泌治疗分层Ⅰ级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐未经内分泌治疗1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI联合CDK4/6抑制剂（1B）TAM（2B）TAM治疗失败1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI联合CDK4/6抑制剂（1B）AI治疗失败氟维司群（2A）1.甾体类AI+依维莫司(限非甾体AI治疗失败患者)(1B)2.氟维司群+CDK4/6抑制剂(1B)1.另一作用机制AI(2B)2.TAM或托瑞米芬(2B)3.孕激素(2B)2018CSCO乳腺癌指南HR(+)的绝经后患者晚期内分泌治疗注意事项（1-3/6）1对于完成AI辅助治疗停药大于12个月复发的患者可以使用AIs。对于停药12个月内复发或晚期一线内分泌治疗使用AI后进展的患者换用另一作用机制的AI（如非甾体换用甾体类AI），临床随机对照研究的结果有限。结合我国临床使用中的药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。2AI治疗进展后晚期内分泌药物的选择还包括孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）、托瑞米芬、TAM等。临床随机对照研究的结果有限，但结合我国临床使用中的药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。3不推荐内分泌和化疗联合应用；不适宜解救化疗的激素受体阳性、HER-2阳性患者，一线给予内分泌联合靶向HER-2治疗。HR(+)的绝经后患者晚期内分泌治疗注意事项4内分泌治疗获益的患者，需继续治疗直至疾病进展。注意评估药物的不良反应。5晚期二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过的药物。6内分泌耐药的定义（本定义应用于研究中入组患者评估，在临床药物选择中定义仅作参考）（1）原发内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。（2）继发性（获得性）内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。2018CSCO乳腺癌指南内分泌耐药：内分泌联合治疗是趋势主要内容HER-2阳性晚期乳腺癌治疗策略HR阳性晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌解救化疗策略一线解救化疗适宜人群•激素受体阴性•有症状的内脏转移•激素受体阳性但对内分泌治疗耐药2018CSCO乳腺癌指南晚期乳腺癌一线解救化疗分层Ⅰ级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐既往蒽环类治疗失败1.单药紫杉类（1A）多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇2.联合化疗TX方案（1A）GT方案（1A）TP方案（2A）1.单药化疗卡培他滨（2A）长春瑞滨（2A）吉西他滨（2A）依托泊苷（2B）2.联合化疗紫杉+贝伐珠单抗（2B）多柔比星脂质体（2B）既往蒽环类和紫杉类治疗失败1.单药方案卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨2.联合方案（1）NP方案（2A）（2）GP方案（2A）（3）NX方案（2A）1.单药化疗另一类紫杉类药（2B）依托泊苷（2B）2.联合化疗贝伐珠单抗+卡培他滨（2B）铂类+另一类紫杉（2B）多柔比星脂质