乳腺癌术后辅助治疗

乳腺癌术后辅助治疗进展•术后辅助化疗•术后如何选择化疗方案•术后放疗•术后内分泌治疗全世界乳腺癌发病率呈上升趋势2000年约100万2005年约110万2010年约140万中国抗癌协会最新数据显示我国每年乳腺癌发病人约20万中国主要城市10年来乳腺癌发病率增长了37%上海、北京、天津等大城市成为女性第1大癌症，25～37人/10万呈低龄化、城市化特点，我国女性发病高峰40～49岁，较西方女性提前10～15年，白领女性高于普通女性。我国大约30~40％的患者属于偏晚的III、IV期，而在美国，大约只有15％。降低乳腺癌患者死亡率•早发早诊早治•乳腺癌综合治疗乳腺癌辅助检查•体格检查•胸部影像学、腹部B超•乳腺钼靶片、B超•MRI、ECT•乳腺肿物活检、溢液细胞学•ER/PR、HER-2、Ki67等HER-2状态预示肿瘤对治疗反映•蒽环类：相对敏感•紫杉类：相对敏感•内分泌治疗：HER-2阳性相对耐药•CMF方案：HER-2阳性相对耐药•乳腺癌以手术为主综合治疗，不断的从扩大根治，改良，保乳，重建，前哨等等这样一个演变。术后辅助化疗可降低8%～28%年死亡率哪些病人术后需要辅助化疗？NCCN指南•腋下淋巴结阳性•乳腺肿块直径大于1.0cm•LN(-):直径≦0.5cm不需化疗•LN(-):直径0.6～1cm如有血管或淋巴管浸润、增殖活性高或分化差、ER/PR、HER-2、Ki67等2011年StGallen共识根据基因分析或者免疫组化结果乳腺癌分为5个亚型，分子分型为肿瘤预后以及个体化治疗提供了依据。乳腺癌亚型•Luminal（管腔或激素受体阳性）A•Luminal（管腔或激素受体阳性）B•HER-2过表达型•Basal-like(基底样)型•正常乳腺样型(Normalbreast-like)LuminalA•ER和(或)PR阳性•HER2阴性•Ki-67低表达(小于14%)•单纯内分泌治疗•一般不需要化疗，但要结合临床淋巴结状况及其他危险因素综合而定•内分泌治疗敏感，化疗不敏感，不需要靶向治疗，预后好LuminalB•HER-2（阴性）•ER和（或）PR阳性•Ki-67高表达≥14%•内分泌治疗•±细胞毒性治疗•预后较好•HER-2（阳性)•ER和（或）PR阳性•HER-2过表达或增殖•Ki-67任何水平•细胞毒性治疗•+抗HER-2治疗•+内分泌治疗•预后较好HER-2过表达型•ER和PR缺失•HER-2过表达或增殖•细胞毒性治疗•+抗HER-2治疗•对非常低危（如pT1a和淋巴结阴性）患者可能考虑不加用全身辅助治疗•预后较差正常乳腺样型•无标志物，基因表达与正常乳腺组织表达同•ER（-）、HER-2（-）及CK5/6、CK14、CK17、EGFR（-）•化疗，预后较好Basal-like(基底样)型•三阴性（导管）•ER和PR缺失•HER-2阴性•细胞毒性治疗•预后差•“三阴性”和“基底样”患者有近80%重合，但前者还包含一些特殊组织学类型如低危（典型）髓样癌及腺样囊性癌70岁以上患者辅助化疗疗效尚未确定不同年龄乳腺癌术后辅助化疗疗效年减少率年龄（岁）复发（％）死亡（％）4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70资料不足资料不足P值.00003.00007•术后辅助化疗√•术后如何选择化疗方案•术后内分泌治疗•术后放疗•晚期乳腺癌化疗•化疗注意事项乳腺癌辅助化疗进展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手术CMF1蒽环类药物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉类药物10,11,13DI14Sequene生物治疗1Bonadonna19762B-15,B-23,1990,20003SECSG19944Coombes19965Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG20019Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!•CMF方案是首个有效的辅助化疗方案•蒽环类仍然是乳腺癌化疗不可替代的基石•含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和CE方案，目前并无严格比较两种方案哪个更好。•含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。•含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效。•ECOG1199研究比较了AC方案分别序贯紫杉醇3周疗和多西他赛3周疗的疗效，发现含紫杉醇和多西他赛方案的5年DFS和OS无差别，其中以紫杉醇周疗方案的DFS和OS为最优。•紫杉醇和多西他赛用于辅助治疗的疗效已在大量临床研究中得到验证，但目前对两者疗效直接进行比较的研究不多。目前仍无更确切的证据证实哪种紫杉类药物疗效更佳。•蒽环类后序贯应用紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大，但多西紫杉醇三周方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好。所以蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案已不再是标准推荐方案。•NSABPB30研究中，AC→D（AC序贯多西他赛）序贯方案的DFS和OS显著优于联合方案AD（多柔比星+多西他赛）或DAC（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺）。•BCIRG005研究中虽然AC→D方案的DFS和OS与TAC相当，但血液学毒性显著低于后者。•辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用，比同时用效果可能更好（A-TAT），所以AT联合并不是辅助治疗的推荐方案。•吉西他滨、卡培他滨单药在晚期乳腺癌中显示出良好的活性以及与紫杉类联合存在一定协同作用。•目前吉西他滨和卡培他滨在辅助治疗中的地位尚无确实证据。•标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间隙和治疗疗程。•术后辅助化疗√•术后如何选择化疗方案√•术后放疗•术后内分泌治疗可降低局部和区域淋巴结复发率•根治术或改良根治术后未放疗局部和区域淋巴结复发率20~40%，多发生在术后2~3年。•根治术或改良根治术后放疗局部和区域淋巴结复发率降至6.7%，从而提高总生存率5%。保乳术后放疗指征•保乳手术后均要放疗（浸润性癌、原位癌早期浸润和原位癌）。但≥70岁（T1Ｎ0M0）且ER+，可考虑术后单纯内分泌治疗。•保乳术欧美等发达国家占50~60%，我国10~25%，早期乳腺癌标准治疗：保乳+放疗±化疗。•保乳手术后同侧乳腺复发摸式：90%瘤床复发，10%乳腺其他部位。•保乳手术时瘤床放置银夹是放疗定位最简单最可靠方法。根治术或改良根治术后（1）T3/T4（2）术后边缘残留（3）淋巴管或血管内癌栓形成（4）2病灶不在同一象限（5）腋窝淋巴结转移≥4个或20%，淋巴结转移1-3但淋巴结检测不彻底•放疗部位为胸壁和锁骨上野（内乳、腋窝根据具体情况定）•术后常规放疗标准方案为50Gy/25f(保乳原发灶追加10-20Gy)•三维适行放疗（３Ｄ－ＣＲＴ）•调强放疗（ＩＭＲＴ）•调强放疗作为一种精确放疗使高剂量区的剂量分布形状在三维水平与靶区实际形状一致，且靶区内剂量强度可调，从而在达到相同靶区剂量的情况下减少正常组织照射剂量，降低正常组织损伤。调强放疗优点•剂量均匀，减少皮肤和腺体纤维化。•减少患测心肺及对侧乳腺照射，（左侧心脏左前部分及冠状动脉和心包，右侧肝）。•降低即刻乳房再造术后放疗乳腺放疗反应，获得更好的美容效果。•急性放射性皮炎、湿性脱屑、疼痛较少，改善生活质量。•全乳腺大分割放射治疗：42.5GY/16f，要求年龄50岁，分期pT1-T2N0，无接受辅助化疗。•加速部分乳腺照射（1～2周），要求年龄60岁，ER(-)，LN(-)，脉管(-)，病理切缘阴性2mm，无多中心病灶。•术后辅助化疗√•术后如何选择化疗方案√•术后放疗√•术后内分泌治疗术后内分泌治疗指征•ER或PR阳性，大多数要给予内分泌治疗•以下情况可以不予任何治疗：肿块直径≤1.0CM，分化好，淋巴结无微转移受体状态与内分泌治疗疗效受体状态有效率(％)ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受体状态不明20～35乳腺癌内分泌治疗历史•1896年Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移•1939年Urich用雄激素治疗乳腺癌•1940年Haddow用雌激素治疗乳腺癌•1945年Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳腺癌•1966年Jensen发现ER•1977年FDA批准TAM上市•1981年AG用于治疗乳腺癌•1984年甲地孕酮用于治疗乳腺癌•1990年雷诺得用于治疗晚期乳腺癌•1992年兰他隆上市•1995年瑞宁得上市•1998年弗隆上市•1999年依西美坦•2000年氟维司群内分泌治疗常用药物•雌激素：乙烯雌酚•孕激素：甲地孕酮、甲孕酮•雄激素类：丙酸睾丸酮•抗雌激素：他莫昔芬、托瑞米芬（法乐通）、曲洛昔芬、Raloxifene•芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、兰他隆、瑞宁得、依西美坦、来曲唑、Atamestane、Vorozole（伏氯唑）•黄体生成素释放激素类似物：戈舍瑞林、瑞林、曲普瑞林•他莫昔芬治疗引起的阴道出血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、脂肪、肝静脉血栓及脑血管疾病的发生率较高。•AIs治疗引起的肌肉骨骼系统症状（包括关节炎、骨丢失及骨折）、潮热、阴道干燥发生率显著升高。•绝经期前ER或PR阳性的患者如何选择？•他莫昔芬•诺雷得+他莫昔芬•诺雷得+瑞宁得•诺雷得+来曲唑•双侧卵巢切除±？•绝经期后ER或PR阳性的患者可以选择•三苯氧胺•依西美坦•来曲唑•瑞宁得•？？？2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)•绝经前受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗•首选他莫昔芬。•卵巢去势推荐用于有高危复发风险，且化疗后未导致闭经的患者，或不愿意接受辅助化疗的中危复发风险患者，可单用或与他莫昔芬(TAM)联合应用。•TEXT和SOFT试验是Ⅲ期随机试验，比较依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和TAM(T)+OFS辅助治疗绝经前ER阳性早期乳腺癌疗效。•两个试验共入组5738例绝经前期ER阳性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。•TEXT将术后12周内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组或TAM+卵巢功能抑制组，治疗5年（可以同时联合化疗）。•SOFT试验将术后12周内（如果不打算化疗）或完成（新）辅助化疗8个月内的患者随机分配到依西美坦+卵巢功能抑制组、TAM+卵巢功能抑制组或TAM单药治疗组，同样也冶疗5年。•主要研究终点是无病生存率(DFS)。因为事件发生率低，于2011年对TEXT和SOFT试验进行联合分析。截止到2013年，中位随访5.7年。结论•依西美坦+卵巢功能抑制组患者5年DFS为91.1%,•TAM+卵巢功能抑制组患者5年DFS为87.3%。•两组次要终点—无乳腺癌复发时间(BCFI)和无远处复发时间(DRFI)依西美坦+卵巢抑制组均优于对照组。•两组总生存期(OS)结果相似。两组3～4级不良事件的发生率相同，并且与以往报道的芳香化酶抑制剂（AI）类药物相似。•绝经期前ER或PR阳性的患者如何选择？•他莫昔芬•诺雷得+他莫昔芬•诺雷得+瑞宁得•诺雷得+来曲唑•双侧卵巢切除±？•依西美坦+卵巢功能抑制•2012年7月，FDA批准Afinitor(依维莫司)片用于治疗激素受体阳性(HR+)、HER2阴性晚期绝经后乳腺癌。该药适合在来曲唑（弗隆）或阿那曲唑（瑞宁得）治疗失败后与依西美坦联用。•BOLERO-2研究随机、双盲、设安慰剂对照多中心试验。该研究纳入724例患晚期HR+乳腺癌且在来曲唑（弗隆）或阿那曲唑治疗后复发或进展的绝经后女性患者。•结果显示：Afinitor(依维莫司)治疗组中位无进展生存期(PFS)为7.8个月，而依西美坦单药治疗组为3.2个月。Afinitor(依维莫司)+依西美坦治疗的患者中位PFS为11.0个月。2014NCCN指南•绝经前