BPD的治疗进展

LOGO早产儿BPD的治疗进展徐姝燕2014年3月17日BPD的新定义和病情分度根据最新定义：BPD是指任何氧依赖超过28d的新生儿，如胎龄＜32周，根据纠正胎龄（PMA）36周或出院时需FiO2分为：（1）轻度：未用氧（2）中度：FiO2＜30﹪（3）重度：FiO2≥30﹪或需机械通气。如胎龄≥32周，根据生后56d或出院时需FiO2分为上述轻﹑中﹑重度。JobeAH，BancalariE.Bronchopulmonarydysplasia[J].AmJRespirCritCareMed，2001，163(7):1723-1729.BPD的发病率不同地区﹑治疗方式（如给氧方式是否正确﹑补液是否过量等）﹑诊断标准不同，BPD发病率亦有所不同。且胎龄越小，发病率越高。不同出生体重及诊断标准BPD的发病率FanaroffAA，StollBJ，WrightLL，etal.Trendsinneonatalmorbidityandmortalityforverylowbirthweightinfants[J].AmJObstetGynecol，2007，196(2):147.e1-147.e8.出生体重（g）不同诊断标准BPD的发病率（％）氧依赖生后28dPMA36周75090~10054750~100050~70331000~125030~60201250~15006~4010我国BPD的发病率2006-01-01~2008-12-31以华中科技大学附属同济医院为首的10家医院进行了为期3年的关于BPD发病率及高危因素的调查。该研究以生后持续用氧≥28d为诊断标准，搜集了胎龄＜37周、存活≥28d的住院早产儿共12351例，其中符合BPD诊断的病例共156例，BPD总发病率为1.26％。上述资料提示，我国BPD主要见于胎龄＜32周，尤其是＜30周的早产儿早产儿支气管肺发育不良调查协作组.早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析[J].中华儿科杂志，2011，49（9）：622-655.胎龄（周）BPD的发病率（％）2819.328~3013.1130~325.6232~340.9534~370.09BPD的病因及危险因素1.早产和低出生体重（早产儿BPD发病的根本内在原因）2.易感性和遗传倾向性（哮喘，反应性气道疾病家族史，HLA-2，ACE，GST，IGF-1，IL-4，IL-10，TGF-β）3.吸入高浓度氧4.机械通气5.感染6.动脉导管开放7.其他（营养不良，小于胎龄儿，肾上腺功能不全）经典型和新型BPD经典BPD是1967年由Northway等首次报道并命名，是早产儿，尤其是胎龄＜26周，或出生体重＜1000g的极不成熟早产儿呼吸系统常见疾病，具有独特的病因﹑病理及临床特征。近半个世纪来，随着新生儿护理技术和治疗手段的不断改进，以及产前预防性应用糖皮质激素﹑生后外源性肺表面活性物质的应用和保护性通气策略的实施，革命性的改变了早产儿呼吸系统疾病的治疗和预后。Northway描述的严重BPD已很少见，更为常见的是一种轻型BPD，即新型BPD。经典和新型BPD的病因经典BPD发生的主要原因：氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺所导致的急性肺损伤，以及损伤后异常修复、肺血管重建。JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.近年临床和实验研究显示，宫内感染或炎性损伤是新型BPD发病的重要因素。经典和新型BPD的病理特点经典型BPD病理分类新型BPD病理改变第1期（生后1～3d）:肺泡和间质明显水肿，肺透明膜形成，肺不张，支气管粘膜坏死。以肺发育停止及肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目减少、体积增大、肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，而肺泡和气道损伤以及纤维化较轻。第2期（生后4～10d）:广泛肺不张，周围代偿性肺气肿，支气管粘膜广泛坏死和修复，气道充满细胞碎片。第3期（生后11～30d）:肺不张，代偿性肺气肿病变加重，广泛支气管和细支气管结构变形及增生，间质水肿，基底膜增厚。（纤维化早期）第4期（生后30d）:以纤维化为主，表现为肺泡和气道破坏，局造型肺间质增生、支气管平滑肌肥厚及气道粘膜变形、肺实质纤维化及局限性肺气肿。JobeAJ.ThenewBPD:anarrestoflungdevelopment[J].PediatrRes，1999，46（6）：641-641.经典和新型BPD的临床特点经典型BPD新型BPD1.原发疾病均为严重的早产儿呼吸窘迫综合征。2.胎龄和出生体重相对较大（平均胎龄34周、出生体重2.2kg）。3.出生后即出现严重低氧性呼吸衰竭，需80%～100%浓度氧、高气道压（20～40cmH2O）的机械通气，并且持续用氧时间超过28d。4.病死率高达67%。1.RDS不再是BPD的主要原发疾病。2.多数见于出生体重1000g，胎龄26周的极不成熟早产儿，少数见于严重疾病在出生数周内需机械通气、高浓度氧的足月儿。3.患儿出生时仅有轻度或无肺部疾病，不需给氧或仅需低浓度氧，而在住院期间数天或数周后逐渐出现氧依赖，进行性呼吸困难等体征，需提高氧浓度或辅助通气才能维持血气在正常范围。MerrittTA，DemingDD，BoyntonBR.Thenewbronchopulmonarydysplasia:challengesandcommentary[J].SeminFetalNeonatalMed，2009，14(6):345-357.经典和新型BPD的X线表现经典型BPD根据病理分期对应的胸部X线表现新型BPD胸部X线表现Ⅰ期:双肺野呈磨玻璃状X线改变不典型，特征性不强，仅表现为肺过度充气和肺纹理轮廓模糊，偶见小泡状影；而轻型病变X线常无明显改变，或仅见磨玻璃状改变。Ⅱ期:双肺完全不透明（“白肺”）Ⅲ期:双肺野密度不均，可见线条状或斑片状阴影伴充气的透亮小囊腔（纤维化早期）Ⅳ期:双肺野透亮区扩大呈囊泡状，伴两肺结构紊乱、有散在条状或斑片状阴影以及充气过度和肺不张BPD的防治无创通气技术允许性高碳酸血症产后糖皮质激素的应用支气管扩张剂的应用其他治疗技术（一氧化氮吸入，咖啡因）无创通气技术与BPD极低或超低出生体重儿肺未发育成熟，往往需要一定形式的辅助呼吸和用氧支持来维持生命。尽管呼吸机支持的目的是为了维持生命，但应尽量避免已知的对肺造成损伤的因素，如过高的气道压力、潮气量和吸入氧浓度，从而降低BPD的发生率。CPAP(持续气道正压通气)IPPV（间歇正压通气）CPAP与BPD纳入：610例胎龄在25周到28周需要呼吸支持的早产儿，在出生后5min随机分成两组，每组分别采取经鼻CPAP和气管插管两种不同的通气策略，在矫正胎龄36周和出院前进行评价。结果：NCPAP组需要表面活性物质的机会（38%）比气管插管组（77%）减少1倍；在矫正胎龄36周时NCPAP组需氧的机会为29.3%，而插管组为35.1%结论：提示早期CPAP应用可以减少BPD的发生。为尽可能避免气管插管所致的肺损伤和BPD的发生，近年来较普遍采用气管插管应用表面活性物质后即拔除插管，给予CPAP应用，即INSURE技术，从而减少BPD的风险。多项RCT研究发现，NCPAP作为最初的无创通气呼气支持策略，显著降低了BPD的发生率。然而在所有的研究对象中，NCPAP通气模式不全是有效的。NIPPV与BPD纳入：41例胎龄小于32周，出生体重600～1250g，生后1h内需要气管插管和表面活性物质治疗并且胸片符合RDS特征的早产儿，被随机分为2组，即SNIPPV组和气管插管持续呼吸机应用组。气管插管持续呼吸机应用组予以表面活性物质后连续气管插管机械通气治疗，在拔管后应用SNIPPV通气模式（secondarymode）；SNIPPV组是表面活性物质后立即拔管予以首选SNIPPV通气模式(primarymode)。在住院期间和出院后进行评估。结果：SNIPPV组与气管插管持续呼吸机应用组相比，BPD发生率或病死率在两组分别为20%和52%，BPD的发生分别为10%和33%。结论：将SNIPPV作为气管插管应用表面活性物质即拔管后的首选通气模式，较气管插管连续机械通气，显著降低了BPD的发生。SNIPPV和NCPAP均能降低BPD的发生率，那么对于BPD的防治SNIPPV和NCPAP通气模式哪种更有优势呢？SNIPPV、NCPAP与BPD纳入：64例胎龄小于34周，诊断为RDS的早产儿，予以气管插管通气治疗。拔管后，被随机分为SNIPPV和NCPAP组，在住院期间和出院后对其进行评估。结果：SNIPPV组成功拔管率（32/34）94%高于NCPAP组（18/30）60%，SNIPPV组拔管后需氧时间48±8d少于NCPAP组59±5d，并且SNIPPV组ROP，CLD的发生率要小于NCPAP组。结论：将SNIPPV作为气管插管机械通气拔管后的呼吸支持模式，较NCPAP能减少后续用氧时间和再次插管，减少BPD的发生。小结相对于气管插管机械通气，NIPPV和NCPAP作为最初或拔管后的治疗对肺损伤起保护作用，从而减少BPD的发生，并且与NCPAP比较，NIPPV能提高拔管的成功率，减少患儿出院前的用氧时间。允许性高碳酸血症与BPD传统满足生理学指标正常值：PaO250～80mmHg，PaCO240mmHg严重呼衰时，为了达到理想生理指标，需要较高的呼吸机支持强度，其结果是肺损伤明显增加。如果使用相对低的呼吸机支持强度，虽然血气的生理指标可能未达到理想水平，PaCO2还高出正常水平，如支持或允许这种高碳酸血症，则可以减少肺损伤的发生。允许性高碳酸血症的范围，在新生儿尚无明确定义，一般认为PaCO2在45～55mmHg之间是安全的。（PH＞7.22，PaCO2＜60mmHg）MillerJ，CarloW.Safetyandeffectivenessofpermissivehypercapniainthepreterminfant[J].CurrOpinPediatr，2007,191:142-144.以人口学为基础的研究，对407例胎龄小于28周或＜1000g早产儿的历史对照研究，结果提示允许性高碳酸血症可以减少BPD的发生率。两项较大的回顾性调查显示，在生后最初4d内将PaCO2保持在＞50mmHg或在使用肺表面活性物质前＞40mmHg可使BPD的发生率下降。KraybillEN，RunyunDK，BoseCL，etal.Riskfactorsforchroniclungdiseaseininfantswithbirthweightsof751to1000grams[J].Pediatr，1989，115：115–120.GarlandJS，BuckRK，AllredEN，etal.Hypocarbiabeforesurfactanttherapyappearstoincreasebronchopulmonarydysplasiariskininfantswithrespiratorydistresssyndrome[J].ArchPediatrAdolescMed，1995，149：617–622.小结允许性高碳酸血症策略在启用机械通气前即采用，可改善新生儿肺的预后，并且是安全的。所以目前的文献支持允许性高碳酸血症作为新生儿呼吸支持的一种可选择模式，但仍需大量的研究数据证实。。产后糖皮质激素的应用与BPD炎症被认为在BPD的发生发展中起到重要作用。糖皮质激素治疗BPD的原理基于其抗炎症的作用。尽管20世纪90年代大剂量的糖皮质激素治疗一度成为标准治疗方案，然而其短期和长期的副作用，如高血压，高血糖，消化道出血，感染，