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绝经前HR+乳腺癌需要辅助化疗同时使用OFS西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁岩RANDOMIZEtamoxifenx5yrsAlbain,etal.BreastCancerResTreat2005n=1477CAFx6,thentamoxifenCAFx6,withconcurrenttam(n=361)最差(n=550)(n=566)最佳SWOG8814PostmenopausalN+ER+辅助化疗同时不能使用TAM！2002-2012AMC,SNUH,SMC,YUH,NCC患者40岁以下(n=1160)化疗VS化疗+GnRHaKimHJ,etal.CancerResearch,2016,76(4Supplement):P1-12-09-P1-12-090204060801001200.00.20.40.60.81.0CT0204060801000.00.20.40.60.81.00204060801000.00.20.40.60.81.00204060801000.00.20.40.60.81.0120120120CT+GnRHaCTCT+GnRHaCTCT+GnRHaCTCT+GnRHa术后时间(月)术后时间(月)术后时间(月)术后时间(月)DFSHR=0.5895%CI0.35-0.96局部无复发生存HR=0.5895%CI1.26-1.95远处无复发生存HR=0.5395%CI0.29-0.99OSHR=0.5395%CI0.29-0.95HR+亚组中，GnRHa组有更好的无远处转移率（HR=0.53,95%CI0.29-0.99），及无病生存率（HR=0.58,95%CI0.35-0.96）PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18TEXT：化疗同步OFS疗效良好方法卵巢切除术放疗药物优势即刻降低血清雌二醇BRCA1/2突变者可降低卵巢癌发生风险。毒性小避免手术可逆保护卵巢，保留生育能力劣势麻醉及手术带来的其他风险。并不能100%降低血清雌二醇，可能需要手术或药物。并非即刻作用各种卵巢功能抑制技术的利弊Intergroup研究结果：戈舍瑞林药物去势与手术去势无治疗失败生存和总生存率相当无治疗失败生存率(%)100806040200024487296入组后时间(月)风险患者例数失败例数中位无治疗失败生存期(月)手术去势67654诺雷得®69626P=NSHR：0.7395%CI：0.51-1.04TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.1008060402000244872入组后时间(月)总生存率(%)P=NSHR=0.8095%CI:0.53-1.2096风险患者例数死亡例数中位生存期(月)手术去势674833诺雷得®694437PETREKJA,etal.JClinOncol,2006,24(7):1045-1051.一项595例的观察性研究：小于35岁的患者因化疗导致的闭经在化疗后6个月内未恢复月经的比率为15%。35~40岁的患者因化疗导致的闭经在化疗后6个月内未恢复月经的比率为39%。化疗导致的闭经率卵巢功能对女性的重要性雷彦，蛇志，2013，25（2）：205-207.生育能力骨骼、血脂、心血管女性特征的保持GnRH-a卵巢保护相关研究研究样本量药物年龄化疗后主要终点间隔结果Badawyetal.200978Gos30(18–40)6-8月+ZORO.2011HR-63Gos37(26–47)5-8月-PROMISE-GIM6.2011HR-+281Tri39(24–45)12月+Munsteretal.2012HR-+49Tri39(21–44)24月-Elgindyetal.2013100Tri33(18–40)12月-POEMS.2015HR-257Tri38(25–49)24月+ACGO.2017HR-+227Gos38(25–51)24月+1.FertilSteril2009;91:694-6972.JClinOncol2011;29:2334-23414.JClinOncol2012;30:533-5385.ObstetGynecol2013;121:78–866.NEnglJMed2015;372(10):923–9327.AnnalsofOncology2017;28:1811–1816化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）3.JAMA2011;306:269-276卵巢功能保护的临床实践NCCN青少年与年轻成人生育保存推荐卵巢功能保护的临床实践AGO指南认为GnRH于化疗前2周应用可保护卵巢功能（证据级别1a/B）应用于生育功能保留时（证据级别4/c）BreastCare2017;12:172-183ASCO:保留生育的策略选择优点缺点试管受精&胚胎冷冻保存高度有效，临床可操作在非常年轻、单身女性中不太现实在雌激素恶化性疾病(如乳腺癌中)可能很危险卵巢低温保存&自体移植高潜力，动物中有效，人体中仅报告2例成功人体中疗效交叉研究性，癌症细胞可能重新出现，卵巢抗体诱导卵巢低温保存&异体移植高潜力研究性，人兽共患病传输风险，疗效有限卵巢低温保存&体外成熟高潜力技术尚未发展，人体中疗效较差，研究性质GnRHa简单、便宜，副反应少,有效时很理想，初步结果具有希望不能用于放疗在非常激进的化疗(如骨髓移植)无效研究性质BlumenfeldZ.TheOncologist2007;12:1044-1054.FertilityPreservationforPatientsWithCancer：ASCOguideline.JCO2013生育：不增加ER+患者的复发风险•2013年：多中心、1：3配对、回顾性队列研究Azim,etal.AMulticenterRetrospectiveStudy.JClinOncol201331:73-79意外发现：生育降低死亡风险EurJCancer.2011Jan;47(1):74-83•2011年：荟萃分析•2013年：多中心、1：3配对、回顾性队列研究Azim,etal.AMulticenterRetrospectiveStudy.JClinOncol201331:73-79雌激素对骨密度的影响PopatVB,etal.JClinEndocrinolMetab2014;99(9):3418-3426.一项为期3年的前瞻性、多中心、随机双盲、安慰剂对照临床研究(N=215)流行病学&特征危害治疗40岁左右女性中，自发性原发卵巢功能不足(POI)的发生率为约1/100◦POI包括：卵巢功能早衰和更年期提前POI是性腺机能减退的一种状态，以月经稀少、不育、雌激素缺乏及其相关症状为特征雌激素减少增加了骨质疏松症的发生风险年轻POI女性较月经正常女性显著降低骨密度长期的生理透皮雌激素替代治疗(结合口服醋酸甲羟孕酮)可使得年轻自发性POI女性的股骨颈BMD恢复正常P=0.001P=0.95P=0.01P=0.87.7%7.0%4.6%3.3%2.6%2.0%1.0%0.5%024681年时腰椎BMG丢失率正常男性1绝经早期女性1绝经晚期女性1接受AI治疗的绝经后女性2雄激素去势治疗（ADT）4AI治疗+GnRH激动剂5化疗引起的卵巢功能衰竭6骨髓移植3肿瘤治疗加速骨质丢失1.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.雌激素对心血管事件的影响KallenAN,PalL.CurrOpinObstetGynecol2011;23:258-267.卵巢激素调节动脉粥样硬化以冠心病的发病机制女性生殖激素提供了心脏保护的环境，当卵巢功能终止后快速减弱↓动脉粥样硬化形成血脂•↑HDL•↑TG•↓LDL雌激素细胞/生化变化•↑ER•↑GPCR血管反应性•↑NOS•↑NO释放早期雌激素治疗•血管反应性增强•NOS升高•NO释放增强•细胞/生化变化•ER和GPCR上调•脂质变化•HDL升高•TG升高•LDL下降•血压降低•纤维蛋白原降低•动脉粥样硬化形成减少延迟雌激素治疗•血栓形成因子增加，溶栓因子降低(口服E)•VTE风险增加•斑块基质金属蛋白酶的表达增加•斑块破裂•血管闭塞血脂相关的心血管事件是绝经后早期乳腺癌患者首要死亡原因BreastCancerResearch2011,13:R6410年统计：•乳腺癌相关死亡事件占15.1%，血管事件首位死亡15.9%来自美国SEER数据库63566例的流行病学调查•谢谢！