药物化学第二讲(中枢神经系统药物)

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PPT模板下载:行业PPT模板:节日PPT模板:素材下载:背景图片:图表下载:优秀PPT下载:教程:教程:教程:资料下载:课件下载:范文下载:试卷下载:教案下载:第一节镇静催眠药第二节抗癫痫药物第五节镇痛药第四节抗抑郁药第三节抗精神病药物第六节神经退行性疾病治疗药第一节镇静催眠药镇静催眠药镇静安静消除焦虑、激动生理性睡眠麻醉、抗惊厥小剂量中剂量大剂量依赖性!戒断症状!镇静催眠药的分类苯并二氮䓬类•地西泮•奥沙西泮巴比妥类•苯巴比妥•硫喷妥钠非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂•唑吡坦结构特点:苯二氮䓬体系-苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制:当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时,则GABA就更易打开Cl通道,促进Cl离子内流,导致镇静、催眠、抗焦虑,抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。一、苯并二氮䓬类药物一、苯并二氮䓬类药物代表药物:地西泮-偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬地西泮diazepam(Roche的目标化合物)(反应的主要产物无活性)(反应的副产物有活性)(结构简化产物)一、苯并二氮䓬类药物地西泮的水解特点:•1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键,在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应;•4,5位开环是可逆性反应,在酸性情况下水解开环,中性和碱性情况下脱水闭环。•在胃酸作用下,4,5位水解开环,开环化合物进入弱碱性的肠道,又闭环形成原药。因此,4,5位间开环,不影响药物的生物利用度。一、苯并二氮䓬类药物地西泮的体内代谢过程•C-3位羟基化生成temazepam;•N去甲基生成去甲地西泮,继而C-3位羟基化生成oxazepam;•temazepam和oxazepam均为活性代谢物,且副作用小,半衰期较短,适宜于老年人和肝肾功能不良者使用,已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam替马西泮temazepam地西泮diazepam去甲地西泮一、苯并二氮䓬类药物地西泮的合成一、苯并二氮䓬类药物flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam一、苯并二氮䓬类药物以长链烃基取代,如环氧甲基,可延长作用;1,2位并入三唑环,增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性,活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构;3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。4,5双链被饱和或骈入四氢唑环,增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代,专属性很强,若以其他基团替代,活性降低;在苯基2位引入吸电子基团,如氟,可明显增强活性。引入吸电子基团,如硝基,可使水解反应几乎都在4,5位上进行,可明显增强活性;当A环被其他芳杂环,如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。二、巴比妥类药物NHOOOR1R2HN135结构特点:环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物5位被乙基和异戊基双取代二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物:barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效二、巴比妥类药物理化性质:巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺二、巴比妥类药物HNNOOOHHNNOOONaNaOH理化性质:酸性:互变异构烯醇式呈现弱酸性,可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。二、巴比妥类药物作用机制:作用于网状兴奋系统的突触传递过程,•通过抑制上行激活系统的功能;•使大脑皮层细胞兴奋性下降;产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用:催眠药;治疗癫痫大发作。二、巴比妥类药物NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br合成通法:丙二酸二乙酯的合成方法二、巴比妥类药物构效关系:5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质作用时间长短----药物的体内代谢速度NHOOOR1R2HN135二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间:易代谢:药物作用时间短不易代谢:药物作用时间长5位取代基的氧化:巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时,作用时间长由于不易被氧化而重吸收NHOOOHN二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间:5位取代基为支链或不饱和烃时,代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短HNNHOOOHNNHOOO二、非苯二氮䓬类药物GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类:唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合与2、3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性二、非苯二氮䓬类药物咪唑并吡啶类:扎来普隆zaleplon苯二氮䓬1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小,没有精神依赖性第二节抗癫痫药物抗癫痫药物历史悠久•溴化钠•溴化钾•毒性大•酰脲类•苯二氮卓类•二苯并氮杂卓类•GABA类似物•脂肪羧酸类•磺酰胺类早期治疗药物1938年发现现代临床抗癫痫药物苯妥英钠类似酰脲结构一、环内酰脲类结构类型:HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3一、环内酰脲类苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠(DilantinSodium)治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效一、环内酰脲类合成路线:HNOOH2NOHNHNOONaNaOH(NH2)2CONaOH,C2H5OH104~108.CO2OOHOONaCNpH7~8HNO3105.C,8h-OOHNONH2NHNOONa一、环内酰脲类吸湿性和酸性:钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2,析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英的pKa8.3(H2CO3pKa3.9,6.35)NHNOONaNHNOOCO2+NaCO3一、环内酰脲类•主要被肝微粒体酶代谢•具有“饱和代谢动力学”的特点–如果用量过大或短时内反复用药,可使代谢酶饱和,代谢将显著减慢,并易产生毒性反应•约20%以原形由尿排出•主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲–与葡萄糖醛酸结合排出体外体内代谢:NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮䓬类镇静、催眠、抗焦虑作用抗惊厥作用,用于控制各种癫痫如氯硝西泮、氯巴占等氯硝西泮氯巴占clonazepamclobazam三、二苯并氮杂䓬类NONH2卡马西平Carbamazepine2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系具有尿素的结构三、二苯并氮杂䓬类合成路线:NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3三、二苯并氮杂䓬类体内代谢:•初级代谢物Carbamazepine的10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH三、二苯并氮杂䓬类相关药物:NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine10位引入羰基,得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好四、GABA衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺加巴喷丁氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin四、GABA衍生物•作用于GABA受体发挥作用•对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果•口服吸收迅速H2NOHOγ药理学作用四、GABA衍生物由一个活性药物(原药)和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体内经酶水解释放出原药药物载体体内水解药物载体+四、GABA衍生物•二苯亚甲基使药物极性减少,更易进入脑内•在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2OGABA前药的作用五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸丙戊酸钠丙戊酰胺第三节抗精神失常药作用机制•病因:精神分裂症可能与患者脑内多巴胺(dopamine,DA)神经系统功能亢进,多巴胺过多或多巴胺受体过敏。HOHONH2•本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,减低DA功能。抗精神失常药的分类(根据适应症)抗精神病药抗抑郁药抗躁狂症抗焦虑药1吩噻嗪类噻吨类丁酰苯类二苯氮卓类2345取代苯甲酰胺类一、吩噻嗪类1.发现和发展SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪(治疗精神分裂和躁狂症)异丙嗪(非那根)一、吩噻嗪类ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH5~6Fe200.CS,I2170.CHCl+NClNaOH,Ullmann氯丙嗪的合成路线一、吩噻嗪类47NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化体内代谢过程一、吩噻嗪类SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代,仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代,如-CF3,活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变,如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型,改变油水分配系数,哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。吩噻嗪类药物的构效关系一、吩噻嗪类NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OHR1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物104532167891'2'3'SNCH2CH2CH2R2R1一、吩噻嗪类利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯,改变其脂溶性,可以

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