糖皮质激素的临床应用

糖皮质激素的临床应用糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS)糖皮质激素，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，也可由化学方法人工合成。糖皮质激素的药理作用•对物质代谢的影响•允许作用•抗炎作用•免疫抑制、抗过敏作用•抗休克•其它糖皮质激素对物质代谢的影响•糖代谢•蛋白质代谢•脂肪代谢•核酸代谢•水和电解质代谢其他•退热作用•血液和造血系统•中枢神经系统•骨骼•心血管系统糖皮质激素常用药物•内源性–可的松Cortisone–氢化可的松Hydrocortisone•外源性–泼尼松Prednisone–泼尼松龙Prednisolone–甲泼尼龙Methylprednisolone–倍他米松Betamethasone–地塞米松Dexamethasone糖皮质激素的基本结构HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH321碳的四环结构糖皮质激素的基本结构及变异C11位羟基化-具有抗炎作用-若为酮基则需在肝脏内转化-肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效C1=C2双键结构-糖皮质激素作用-盐皮质激素作用加强抗炎活性C6甲基化-亲脂性,快速到达作用靶位-组织渗透,靶器官浓度高迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化-抗炎活性-对HPA轴的抑制-肌肉毒性同时增加疗效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F内源性糖皮质激素可的松可的松OOOOHCCOOCHCH22OHOH=CH3CH3氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH可的松C11位羟化糖皮质激素活性氢化可的松vs可的松关联与差异•内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系是什么？•发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异•药代动力学–吸收差异•生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，–代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者•肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分–急性或严重应激状态下：•使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用•药效学–与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。–用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用外源性糖皮质激素泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）OOOOHCCOOCHCH22OHOH=泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH甲泼尼龙（甲强龙）甲泼尼龙（甲强龙）OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH双键C1=C2C6甲基取代C11羟基OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHFCH3地塞米松or倍他米松地塞米松or倍他米松双键C1=C2C16甲基C9氟代C1=C2双键结构糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5亲脂性增加糖皮质活性↑↑↑20盐皮质活性↓↓↓0糖皮质活性↑盐皮质活性↑↑↑泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)关联与差异•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系？•发生代谢转换的部位是？泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏•药代动力学：–代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。•药效学：–作用完全相同，可等剂量交换使用糖皮质激素糖盐代谢作用药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/212h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/236h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×甲泼尼龙(甲强龙)有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍肝功能不全可安全使用地塞米松和倍他米松有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x4-5倍肝功能不全可安全使用总结•中效激素–用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱•甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。•泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。•长效激素–生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用•抗炎治疗指数高，用药剂量小•是短期使用的最佳药品•可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合给药剂量（1）长期服用维持剂量：2.515.0mg/d；（2）小剂量：0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等剂量：0.51.0mg·kg-1·d-1；（4）大剂量：大于1.0mg·kg-1·d-1；（5）冲击剂量：（以甲泼尼龙为例）7.530.0mg·kg-1·d-1生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：疗程•冲击治疗：疗程多小于5天。适用于危重症病人的抢救。冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药，若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗。•短程治疗：疗程小于1个月。适用于感染或变态反应类疾病。短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药。•中程治疗：疗程3个月以内。适用于病程较长且多器官受累性疾病。生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减。•长程治疗：疗程大于3个月。适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病。维持治疗可采用每日或隔日给药，停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药。•终身替代治疗：适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。糖皮质激素减量指征病情已控制对糖皮质激素治疗无反应出现严重毒副作用出现机会菌感染不能控制糖皮质激素减量原则疗程10天者可突然停药冲击治疗后可恢复原口服剂量早期快减,晚期慢减病情重者分三次服,按晚中早顺序减量至顿服3次/日顿服隔日顿服停药尽早加用其他免疫抑制剂糖皮质激素应用注意事项一、持续超生理剂量应用1、医源性肾上腺皮质功能亢进症2、诱发或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，诱发溃疡4、诱发胰腺炎或脂肪肝、白内障、精神病或癫痫5、妊娠期间用药可引起胎儿畸形，胎儿肾上腺皮质功能不全二、停药后1、医源性肾上腺皮质功能不全2、反跳现象与停药症状糖皮质激素禁忌症•活动性消化道溃疡•严重高血压•精神病•糖尿病•骨质疏松•青光眼•库兴综合征•抗菌药不能控制的感染等有以下情况一般不使用：•活动性消化性溃疡•肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血•新近接受胃肠吻合术有以下情况时应严格掌握指征：•严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)•严重的骨质疏松•严重糖尿病•严重高血压•精神病•病毒性肝炎激素的不良反应临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个：•长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型•不适当的停药方式激素的不良反应•药源性肾上腺皮质功能亢进–表现为向心性肥胖，低血钾、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。•医源性肾上腺皮质功能不全–大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。–连续使用强的松（20~30mg/d）2周以上，可以导致HPA轴反应迟钝，突然停药可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血压等撤药反应。–预防的方法是合理地逐渐撤药。激素的不良反应•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•骨质疏松与自发性骨折•无菌性骨坏死•对儿童生长发育和生殖功能的影响•行为与精神异常1.替代疗法（肾上腺皮质功能不全）适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。2.严重感染临床应用如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：必须与足量、有效的抗生素合用3.防止某些炎症的后遗症如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。临床应用4.休克对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。对感染性休克（首选）对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。临床应用5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。临床应用•大部分原发性肾小球疾病•部分继发性肾小球疾病狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、血管炎和血管炎相关性肾炎•间质性肾炎药物导致的急性间质性肾炎部分特发性间质性肾炎•肾移植排异反应6.肾脏疾病一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上，结合临床特点确定是否应用糖皮质激素。临床应用7.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。8.局部治疗：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门瘙痒等。临床应用参与临床药物治疗保障大众用药安全造就药师专业团队提升药学服务质量愿生活更加幸福美好！