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免疫治疗---肺癌成都市三医院肿瘤科周从明2018-1-8肿瘤免疫治疗的分类2治疗性疫苗2,3强化免疫细胞功能1细胞输注2,3抗肿瘤单克隆抗体2,3利妥昔单抗曲妥珠单抗西妥昔单抗过继性细胞输注3（如CAR-T疗法）调节T细胞功能2,3细胞因子1TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6DRibbles7免疫肿瘤(I-O)CTLA-4抑制剂2PD-1抑制剂2PD-L1抑制剂2被动(获得性)1,2靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤主动1直接作用于患者自身的免疫系统免疫治疗抗原依赖2非抗原依赖2IpilimumabCTLA-4抑制剂Nivolumab、PembrolizumabPD-1抑制剂AtezolizumabPD-L1抑制剂治疗—免疫治疗抗原递呈细胞和淋巴细胞：正常情况下，抗原递呈细胞和淋巴细胞之间存在CTLA-4抑制性信号通路，防止淋巴细胞被过度激活，而产生免疫相关性损伤，如果将CTLA-4阻断，这这种抑制作用解除，则能产生大量淋巴细胞；肿瘤细胞和淋巴细胞：肿瘤患者中，肿瘤细胞表达PD-L1和淋巴细胞表面PD-1结合，从而抑制淋巴细胞功能，产生免疫逃逸，将PD-1和PD-L1通路阻断，则淋巴细胞功能得以释放，进而发挥杀伤肿瘤的作用。免疫治疗药物药物作用环节公司适应症Ipilimumab，YervoyCTLA-4抗体施贵宝黑色素瘤Nivolumab，Opdivo，俗称“O”药PD-1抗体施贵宝黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌Pembrolizumab，Keytruda，俗称“K”药PD-1抗体默沙东黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤AtezolizumabPD-L1抗体罗氏非小细胞肺癌、膀胱癌（但OS未获益）其他很多类似药物DurvalumabPD-L1抗体阿斯利康肺小细胞肺癌（临床试验中）目前，已经上市并得到FDA批准的免疫治疗药物总结如下表所示，但其他公司的PD-1抗体、PD-L1抗体等也在如火如荼的进行临床试验中，如阿斯利康公司的Durvalumab等。一、Nivolumab•2015-3-4TheU.S.FoodandDrugAdministrationexpandedtheapproveduseofOpdivo(nivolumab)totreatpatientswithadvanced(metastatic)squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)withprogressiononorafterplatinum-basedchemotherapyBrahmer,J.,etal.,NivolumabversusDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed,2015.373(2):p.123-35.多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程Nivolumab为3mg/kg，2周为一周期晚期NSCLC•Nivolumab对部分患者来说，就是起死回生的药物，如果有效，有的患者出现了长达2年以上的疗效，而且疗效还在持续中，这对晚期肺癌患者来说就是“革命性”的获益。二、Durvalumab•Durvalumab(商品名：IMFINZI，英国阿斯利康有限公司)，是目前获批的第5个免疫药物，也是第3个获批的PDL1单抗PACIFIC试验晚期NSCLC二线PACIFICClinicalTrials三、Pembrolizumab•KEYNOTE-024是首个把Pembrolizumab用于一线的III期临床试验，入组的都是PD-L1高表达（50%肿瘤细胞）的晚期NSCLC（约占27-30%）。EGFR突变及ALK基因重排的患者在入组时予以排除。•从2014-9-19到2015-10-29，来自16个国家的1653位患者中有500例(30.2%)的肿瘤组织PD-L1高表达（评分大于/等于50%，其中的305例按1:1随机分配到Pembrolizumab组及化疗组。化疗组有66人(43.7%)在病情进展后交叉到pembrolizumab治疗。在数据截止时仍有57.6%患者仍在接受免疫治疗。•该项研究的结果在2016年ESMO公布的同时也发表在《新英格兰医学杂志》的期刊上。keynote024PD-L1高表达（50%肿瘤细胞）、EGFR(-)且ALK(-)的晚期NSCLC。四、Atezolizumab•OAK研究（2016ESMO发布）：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体）对比多西他赛用于经治的晚期NSCLC。•II期研究POPLAR：OAK研究•入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOGPS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD137激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。•治疗：究共入组1225人。患者1:1随机分配接受Atezolizumab1200mg，q3w或多西他赛75mg／m^2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。•分层因素：PD-L1表达水平（IC0vsIC1vsIC2vsIC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANASP142PD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为≥1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为≥5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为≥50%的TC或≥10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为1%的TC或IC表达。在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI0.59-0.96）。值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI0.27-0.64）。五、avelumab•Avelumabforpatientswithpreviouslytreatedmetastaticorrecurrentnon-small-celllungcancer(JAVELINSolidTumor):dose-expansioncohortofamulticentre,open-label,phase1btrial。•patientswithprogressiveorplatinum-resistantmetastaticorrecurrentNSCLCwereenrolled.EligiblepatientshadconfirmedstageIIIBorIVNSCLCwithsquamousornon-squamoushistology.•患者的选择并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突变、ALK易位）表达情况。•患者每两周静脉滴注Avelumab10mg/kg，直至出现病情进展或药物毒性。•BetweenSept10,2013,andJune24,2014研究共纳入184例患者，中位随访时间8.8个月。SurvivaloutcomesbyPD-L1expressionstatus(≥1%tumourcellcutoff)—PD-L1positive—PD-L1negative晚期二线NSCLC19