结直肠癌肝转移治疗进展

结直肠癌肝转移治疗进展2020.7.14概况我国结直肠癌发病率逐年上升（每年以3.9%）发病率随年龄增加上升，40-60岁达到高峰肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。死亡的结直肠癌肝转移患者中，2/3与肝转移相关。治疗结直肠癌肝转移对于改善结直肠癌患者预后极为关键。概况高发。有15%~25%的结直肠癌患者初诊时已发生肝脏转移（同时性肝转移），而另有50%的患者在结直肠癌病情进展过程中会发生肝转移（异时性肝转移）。结肠静脉回流存在流线型分流，右半结肠癌肝转移主要转移至右肝；左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶。直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差。结直肠癌肝转移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的结直肠癌患者极少发生肝转移。概况结直肠癌肝转移患者平均自然存活时间：6-12月单纯化疗：12-24月R0切除：5年存活率35-58%10年存活率22-23%R1切除：5年存活率仍有20%概况与其他肿瘤出现肝转移已属于晚期不同，肝转移可能在结直肠癌初诊时就发生。对可以手术切除的患者，手术切除肝转移灶成了首选的治疗方案，可以明显提高5年生存率。手术治疗目前仍是能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。影像学评估进展B超：准确率对≥2cm者为93.9%，＜2cm者为56%CT：准确率约为85%，对于＞1cm的病灶可达93%MRI：准确率约为84%PET：准确率对＞1cm病灶为97%，≤1cm为43%影像学评估进展敏感性：PET-CT最好，尤其对于明确肝外转移病灶特异性：PET-CT=螺旋CT=MRI因化疗可降低病灶18-FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取，从而降低PET检测敏感性，故PET检查宜于化疗前进行影像学评估进展术中B超对于病情评估具有重要意义1、可增加转移灶检出的敏感性，提高R0切除率术中B超敏感率达93.3%，传统的术中探查（视诊+触诊）敏感率为66.7%2、可评估肿瘤与周围血管、胆管的关系，指导手术操作建议常规使用术中B超指导术中操作，有利于完整切除肝内病灶，达到R0切除目的。肝切除手术----可切除标准传统观点，手术禁忌：1、肝内转移灶≥4个2、单个转移灶直径＞5cm3、肝左右叶均有转移4、转移灶距大血管＜1cm5、伴有肝外转移灶肝切除手术----可切除标准新的标准：1、无肝外不可切除转移灶（包括原发灶）2、肝切除量小于75%或至少保留2个相邻肝段同时行结直肠癌和肝内转移灶切除或术前合并肝硬化的患者，肝切除量宜＜50%3、残肝的出入肝血管及引流胆管无破坏4、肝功能A级5、无其他严重伴随疾病肝切除手术----切除方式选择1、楔形切除术创伤小，并发症少，容易施行，但易残留2、规则性肝切除肝储备能力较强，手术时应可能切除所有转移灶切缘阴性率高，但创伤大，并发症多3、全肝血流阻断技术腔静脉受侵或邻近肝静脉和腔静脉交接处病灶肝切除手术----切缘距离之争切缘阳性与术后早期复发、低存活期密切相关，R0切除患者中位存活时间远高于R1切除旧：1998年Cady最早提出距离1cm的切缘要求，并成为术前判断肿瘤能否切除的重要指标之一新：近年来研究发现切缘局部复发和远期存活与手术切缘距离均没有显著相关性，而与切缘是否阳性密切相关，切缘＜1cm的R0切除并不增加局部复发风险肝切除手术----同期切除同期切除原发灶和肝转移灶，可以避免分期手术造成的肿瘤进展。同步肝切除和分期肝切除相比，患者的总体生存率和围手术期并发症发生率相同，但前者可以显著减少平均住院时间。肝切除手术----同期切除同期手术适合患者一般情况好，原发灶和肝转移灶均较易切除的患者有关同期切除的条件方面：肝转移灶小且多位于周边或局限于半肝，肝切除量＜50%，其他远处转移均可手术切除的患者可采取同期切除肝切除手术----分期切除对于一般情况差、高龄、需要进行大范围肝切除患者，建议进行分期切除选择分期切除的患者可在切除直肠癌原发病灶后4-6周再处理肝转移灶若肝转移灶进行了术前治疗，则肝切除可推迟于原发灶切除后3个月进行肝切除手术----分期切除先切肝转移癌，还是先切原发灶？（争议）欧洲诊疗共识中提到，对于肝脏负荷重、或为潜在可切除病例，应首选新辅助治疗，先切除肝转移灶再切除原发灶--肝脏优先策略切除肝转移癌的治疗情况直接决定患者预后先切除肝转移可以避免传统顺序切除中肝转移的进展，避免化疗所致的肝损害（奥沙利铂、伊立替康）转化治疗研究显示仅10-20%的结直肠癌肝转移患者可在初次诊治时获得手术根治切除的机会。为使更多患者从手术中获益，对于不可切除的结直肠肝转移患者，应经多学科讨论（MDT），创造一切机会使之“转化”为可切除甚至R0切除手术。转化治疗定义：结直肠癌肝转移灶经过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗乃至中药治疗之后肿瘤缩小，使原来无法切除的肿瘤变成能达到R0切除的过程。转化策略缩小肝内转移灶体积（术前化疗）减少肝实质损害（手术联合射频）增加功能性残肝体积（门静脉栓塞、二步切除）术前化疗对于初诊时肝转移灶不可切除者，规范的新辅助化疗可使10%-30%患者重新获得根治性手术切除的机会，且其5年生存率与肝转移灶一期手术切除者相似。严格把握以“转化即止”或“限定周期”为目标的术前化疗，不应追求反应最大化而任意延长化疗周期，减少化疗肝毒性和肿瘤潜在进展。6个周期以内的术前化疗一般不会增加术后肝衰风险手术联合射频手术切除联合射频消融：对于同时累计左右半肝的多发转移灶，可以手术切除较大病灶，同时再应用射频消融治疗小病灶对于体积较大的肝转移灶，射频消融还可扮演手术器械的作用，辅助肝脏切除术。以Habib为代表的专用射频消融电极可以将手术预切线消融成一个凝固性坏死带，既可以减少术中出血，又提供了理想的无瘤切缘。射频消融的应用射频消融可作为手术切除的有效替代方式，其手术创伤更小，可以显著降低术后并发症的发生。可治疗无法手术切除的肝转移灶，包括肿瘤紧邻肝内大血管、手术后残肝体积不足、全身合并症多、合并肝外转移癌或拒绝手术切除等情况门静脉栓塞1990年Makuuchi（幕内雅敏）等首次将门静脉栓塞应用于临床治疗肝门部胆管癌即：病变侧（栓塞侧）肝叶门静脉支的选择性栓塞，引起该侧肝叶萎缩，导致对侧（保留侧）肝叶代偿增生，从而使残肝体积增大，手术安全性提高增加了手术切除率，减少了小肝综合征发生风险增加了手术切缘距离，提高了R0切除率门静脉栓塞对于部分需行扩大右半肝切除，或残肝体积＜30%或伴有肝硬化的残肝体积＜50%的患者，门静脉栓塞可提高手术根治切除率对伴有慢性肝损害的患者，术前门静脉栓塞可减少术后并发症，提高手术安全性但也有研究报道，门静脉栓塞诱发的对侧肝叶增生可能会刺激肝内转移灶的快速生长，门静脉栓塞的应用过程中应引起重视。门静脉栓塞门静脉栓塞禁忌症肝功能不全严重门脉高压腹水门静脉血栓同时行TACE（经动脉化疗栓塞治疗）肝内病灶二步切除除门静脉栓塞外，肝脏切除同样可以诱发残肝的代偿增生当肝内转移灶分布于左右肝叶，一期手术切除或联合射频风险均较大时，有计划的二步切除可以提高手术切除率。即先切除肝内部分肿瘤组织，间隔3-4周后，待剩余肝组织充分代偿增生并估计残肝体积足够后，再次手术切除剩余肝内肿瘤组织肝内病灶二步切除二步切除的手术方式可分为两种：1先大后小指先行肿瘤的大部切除，即超过3个肝段范围的肿瘤切除，待残肝增生后再行切除剩余肿瘤组织2先小后大指先切除小于3个肝段范围的部分肿瘤组织，然后联合术中非保留侧门静脉分支结扎或插管后门静脉栓塞，使残肝得到充分刺激并增生后，再行切除剩余肿瘤组织肝内病灶二步切除“先大后小”因切除了大部分肿瘤组织，有利于肿瘤的控制，且由于首次切除的肝量大，对残肝再生刺激强，无需联合门静脉栓塞或门静脉分支结扎术。但肝功能不全甚至死亡的风险明显增加肝内病灶二步切除目前多支持“先小后大”，因其可避免由于大部分肝切除带来的并发症及死亡风险，手术间期可联合门静脉栓塞、辅助化疗，大大增加了第二次手术切除机会。但是仍有20-30%的患者因首次切除后肿瘤进展而无法完成第二次根治性手术切除。ALPPS联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）是近期肝脏外科的一项新兴的技术及理念，扩大了结直肠肝转移患者的可切除数量。ALPPSALPPS有以下优点：（1）可以快速增加残余肝体积，提供了与其他技术相比最大程度上的肝脏增生；（2）降低术后肝衰竭的发生率；（3）可以最大程度缩短二次肝切除的时间间隔，降低肿瘤进展的机会。ALPPS适应证为：（1）与残余肝或其血管蒂紧密接触的单个或多个病变；（2）双叶病变；（3）门静脉栓塞术或门静脉结扎术无效；（4）术中探查发现肿瘤比预期复杂；（5）需要大幅增加残余肝体积。但也有研究报道，ALPPS会引起肝实质细胞坏死，大量炎性因子释放，促进肿瘤生长；且增殖的肝细胞不成熟，增加了术后肝功能衰竭风险。腹腔镜的应用腹腔镜肝切除术被认为是治疗结直肠癌肝转移安全可行的方法，并且对部分患者是替代开腹肝切除的一种有效方法，具有较短的住院时间、较低的术中失血量和输血率等优点。虽然目前的研究还未能看到腹腔镜肝切除术的明显肿瘤学优势，但其对结直肠癌肝转移的预后无劣势，包括手术R0切除率，肿瘤复发，无病生存率（DFS）和总体生存率（OS）。虽然机器人在结直肠癌肝转移肝切除方面的报道较少，但似乎在肝脏后上段切除方面有一定的优势。腹腔镜的应用腹腔镜下射频消融术腹腔镜下门静脉栓塞及介入治疗（经回结肠静脉插管）腹腔镜结直肠癌切除术联合开腹肝转移灶切除术腹腔镜结直肠癌根治+肝转移灶切除术腹腔镜的应用无法手术切除的肝转移病灶的腹腔镜下处理方法首先行腹腔镜下结直肠癌根治术对于不能手术切除的肝转移癌灶，可采用碘125放射粒子植入、无水酒精注射、靶向药物化疗、射频治疗、P53基因注射治疗。围手术期化疗化疗的总体反应率已由早期的20%提高到60%对不可切除的结直肠癌肝转移患者，可提高手术转化率，提高R0根治率3年无瘤存活率增加了7.3%，其中对术前化疗反应较高者，预后改善更为明显。另外术前化疗有利于体内观察肿瘤对化疗的敏感性，可为术后化疗及预后判断提供参考围手术期化疗值得强调的是：1、肿瘤在影像学上的消失不等于病理上的缓解，仍需进一步手术切除。2、加强复查监测、及时外科评估（6-8周）3、原则上化疗不超过6个周期，一般建议2~3个月内完成并进行手术4、术后继续辅助化疗，手术前后的化疗时间总长不超过6个月。围手术期化疗对于肝转移灶无法切除的患者，是先应该接受原发灶切除，还是接受全身化疗？指南给予了肯定的答案：选择适当的时机切除结直肠癌原发灶，继而全身化疗围手术期化疗术前化疗弊端和对策1化疗相关肝毒性奥沙利铂（肝窦阻塞“blueliver”）、伊立替康（脂肪肝）2肿瘤潜在进展对策：控制化疗周期2019年欧洲癌症研究与治疗学会数据表明，6个周期以内的术前化疗不会增加术后肝衰风险围手术期化疗可选择的方案有FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸和奥沙利铂）FOLFIRI（氟尿嘧啶、四氢叶酸和伊立替康）CapeOX（卡培他滨、奥沙利铂）FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）方案。围手术期化疗对于肝转移灶可切除患者，是否应该接受新辅助化疗再接受手术？建议采用3-4疗程的新辅助治疗后手术为最佳，既提高了手术切除率和减少术后复发率，同时也避免了化疗引起的化学性肝损伤。围手术期化疗术前化疗最常见的不良反应有：腹泻（8.2%），末梢神经炎，中性粒细胞减少症（18.1%）术后化疗最常见的不良反应有：末梢神经炎（9.6%）、中性粒细胞减少症（34.8%）。围手术期化疗组手术合并症发生率为25.2%，单纯手术组为15.9%，但不论是哪个组，手术死亡率极低（小于1%）。靶向治疗分子靶向药物和化疗联合应用是提高