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抗菌药的PK/PD理论及其临床应用南京医科大学第一附属医院抗菌药药效动力学研究室童明庆抗菌药PK/PD理论的产生背景近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。在专家学者们的努力下，这一研究工作取得了许多卓著的成就和发现，一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。抗菌药临床药理学的研究范畴药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌药的吸收、分布和清除，这三个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。药代动力学参数生物利用度(F)峰浓度(Cmax，Cpeak)达峰时间(Tmax或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度——时间曲线下面积(AUC)AUCCmaxT1/2β抗菌药药效动力学参数最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。抗菌药药效动力学参数——MICandMBC参数的不足MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。例如MBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度MIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。抗菌药药效动力学参数抗生素后效应(postantibioticeffect，PAE)是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PAE的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistenteffects)对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有延长的PAE短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌，例外的是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的PAE延长。抗菌药药效动力学参数亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PASME)是指细菌暴露于高浓度(10×MIC)抗菌药后，在低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍(1log10单位)所需的时间(与对照组的差)。PASME的意义与PAE相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)下，观察其再生长的延迟相。PASME较之PAE更符合体内情况亚抑浓度下可导致细菌慢生长并有形态改变Sub-MIC的后效应在体内长于体外。PAE、PASME和SME三者的关系图一抗菌药药效动力学参数抗菌素后白细胞活性增强效应(PostantibioticLeukocyteenhancement,PALE)在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。抗菌药药效动力学参数杀菌曲线(time-killcurves):将不同浓度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲线抗菌药的PK/PD分类抗菌药PK/PD分类的依据（药效动力学参数）:MBC/MIC:判断杀菌剂和抑菌剂。通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC，如氨基甙类、四环素类和氯霉素。通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低，如喹诺酮类，β－内酰胺类。PAE,PASME,PALE:判断抗菌药的持续效应杀菌曲线：观察杀菌曲线是否在高浓度（如4～5MIC）呈现饱和动物（体内）实验的证实抗菌药（疗效）分类的实验性证实—动物感染模型的实验性治疗抗菌药药效学研究表明：各种（哺乳）动物间在PK和PD参数和疗效上十分相似，同时临床效果和细菌学疗效上也十分相似或相关。因此，动物感染模型实验性治疗效果的观察，可用来作为抗菌药（疗效）分类的依据。亦可作为人体剂量设计的参考或参照。抗生素的PK/PD分类Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群:浓度依赖的杀菌剂抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要参数为24-hrAUC/MIC或Peak/MIC,如氨基甙类、喹诺酮类、万古霉素、甲硝唑类和阿奇霉素等时间依赖的杀菌剂杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC，如β-内酰胺类，大环内酯类(除外阿奇霉素)、克林霉素等。抗菌药的PK/PD分类主要药效参数药物青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南、大环内酯、林可霉素24-hrAUC/MIC氨基甙类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素类、万古霉素、quinupristin、daltopristinPeak/MIC(8~10)氨基甙类、氟喹诺酮类TimeabovetheMIC40%interval用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限浓度依赖性抗生素，可用Cmax/10作为敏感限；时间依赖性抗生素，可根据Cmax（以头孢匹胺为例，为264mg/L）,T1/2β(4.5h)，计算：按一级动力学过程有公式：A=A0×(1/2)n以TimeoverMIC达40％interval为敏感限：12h(interval)x40%=4.8h,为(4.8/4.5）=1.07T1/2β则敏感限为A4.8h=264x(1/2)1.07=125mg/L用PK/PD参数确定细菌对药物敏感限（再以马斯平为例）1、马斯平为β-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax为78.7mg/L，T1/2为2小时3、按一级动力学过程有公式：A=A0（1/2）nTimeoverMIC达40%给药间隔作为敏感限12h×40%=4.8h4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期则此时血药浓度（即敏感限）为A4.8h=A0（1/2)n=78.7（1/2）2.4=14.9mg/l药动/药效学敏感限因给药方法而变：马斯平30min内注射（q12h,平均T1/2β为2h)500mg1g2givTmax38.278.7161.3mg/lPK/PD敏感限*7.214.930.6mg/limTmax12.526.351.3mg/lPK/PD敏感限2.45.09.7mg/l*time/MIC40%计算根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时间依赖抗菌药的临床疗效（举例）某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次，其Cmax为40mg/L,T1/2β为2h。若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法能否有效抗感染？若每8h给药一次呢？CanPK/PDbeusedineverydayclinicalpractice?FrancescoScaglione*DepartmentofPharmacology,ToxicologyandChemotherapy,FacultyofMedicine,UniversityofMilan,Milan,Italyβ-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的药效研究进展β-内酰胺酶抑制剂后效应(postβ-lactamaseinhibitoreffect，PLIE)是指细菌与β-内酰胺抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂接触一段时间，去除β-内酰胺酶抑制剂后，细菌生长受到持续抑制的效应PLIE在1992年由ThorburnCE等首次提出，并陆续被国外学者证实，但是迄今为止在国内还未对PLIE有所关注，我们做了一些初步研究。PLIE=T-C＝6.42h-3.15h＝3.27hF：10×MIC的哌拉西林/克拉维酸(80/10mg/L)冲击2小时后，仅去除克拉维酸，恢复哌拉西林的浓度为80mg/L。T=6.42hH：10×MIC的哌拉西林80mg/L冲击2小时后，清除药物，恢复哌拉西林的浓度为80mg/L，为F的对照。C=3.15h从杀菌曲线看，头孢哌酮/克拉维酸(1/1)对产ESBL的肺炎克雷伯菌ATCC700603的杀菌活性有浓度依赖趋势，其余复方对两种菌的杀菌活性均没有显示浓度依赖图1哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线02468101202468时间(小时)log10CFU/mL64×MIC16×MIC4×MIC1×MIC1/4×MIC对照图2头孢哌酮/克拉维酸对肺炎克雷伯菌的杀菌曲线0246810121402468时间(小时)log10CFU/mL64×MIC16×MIC4×MIC1×MIC1/4×MIC对照PK/PD理论的临床应用小结1.根据PK/PD药敏分界点来判断药敏结果；2.对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于中介的细菌变为敏感；3.对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如果可能的话），可提高治疗效果。细菌的防突变浓度DrlicaK博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow，MSW）MIC、MPC、MSW三者的关系C血药浓度给药时间T细菌的防突变浓度——selectionindex（SI）MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指数（selectionindex，SI），SI值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强。根据MPC和MSW的理论，通过选择更理想的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选择性富集生长，降低耐药率。细菌的防突变浓度——抗菌药的联合应用当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联合用药可关闭MSW。细菌的防突变浓度——联合用药与MSW药物浓度给药后的时间细菌的耐药机制1产生灭活抗生素的各种酶1.1β－内酰胺酶（β－lactamase）β－内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β－内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。细菌产生的β－内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β－内酰胺环结合并打开β－内酰胺环，导致药物失活。细菌的耐药机制1.1.11（Ⅰ）型β-内酰胺酶（AmpC酶,多由G¯杆菌产生）结构酶低水平表达,临床意义不大诱导酶低水平表达高频突变为高产结构性耐药β-lactams高频突变常见于阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质