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第九章小容量注射剂生产设备第一节小容器注射剂生产工艺第二节配液设备第三节洗瓶设备第四节灌封设备第一节注射剂生产工艺一、概念：注射剂简称针剂，是原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。按中国药典：（一）注射液（二）注射用无菌粉末（三）注射用浓溶液按容量：小容器注射剂大容器注射剂二、注射剂的分类:（一）注射液•原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。（二）注射用无菌粉末•注射用无菌粉剂亦称粉针，系将供注射用的无菌粉末状药物装入西林瓶或其它适宜容器中，临用前用适当的溶剂溶解或混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物青霉素，α糜蛋白酶等的粉针剂。（三）注射用浓溶液•指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。饮用水安瓿原料配制粗滤精滤灌装封口切割粗洗精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏离子交换纯水蒸馏注射用水过滤过滤灯检印字贴签包装入库100000级10000级最终灭菌小容量注射剂单机灌装工艺流程及环境区域划分示意图最终灭菌小容量注射剂洗、烘、灌、封联动机组工艺流程及环境区域划分示意图100000级区10000级区原料反渗透离子交换包装饮用水蒸馏纯化水灭菌检漏灯检印字入库纸盒纸箱安瓿理瓶粗滤精滤配制洗、烘、灌、封联动机组过滤注射用水三、小容器注射剂的生产工艺第二节配液设备一、设备概述1、概念：将原料、溶剂、附加剂等按操作规程制成体积、浓度等符合质量标准要求的药液的操作过程。是小容量注射剂生产的重要工序。2、工艺流程：原辅料的准备→浓配→脱碳过滤→稀配→精滤→灌封3、方法：稀配法将全部原辅料加入所需的溶剂中一次配成所需要浓度的方法；浓配法将全部原辅料加入部分溶剂中配成浓溶剂，再稀释至所需要浓度的方法。（一）配液罐•配液罐是注射剂生产中配制药物溶液的容器，分为浓配灌和稀配灌。配液罐应采用化学性质稳定、耐腐蚀的材料制成，避免污染药液。罐体内壁应光滑易于清洗。配液罐示意图二、设备结构与原理（二）过滤装置过滤是保证小容器注射药液澄明度符合要求的重要操作，分为粗滤和精滤两种。粗滤装置常用的是钛棒过滤器。（二）过滤装置精滤是确保药液澄明度最关键操作，最常用的是微孔滤膜，过滤机理是筛析。使用时先用水漂洗或者压滤至无异物脱落，使用前后座起泡点试验。微孔膜滤器•药用微孔膜滤器的结构如图所示•微孔滤膜采用高分子材料（如醋酸纤维素等）制作，滤膜安放时，反面朝向被滤过液体，有利于防止膜的堵塞。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12小时（70℃）以上，安装时，滤膜上还可以加2~3层滤纸，以提高滤过效果。1-硅胶圈；2-滤膜；3-滤网托板；4-进液嘴；5-排气嘴；6-上滤盖；7-联接螺栓；8-下滤盖；9-出液嘴；10-硅胶圈.•滤网托板（网板或孔板），微孔滤膜置于滤网托板上，以获得承受过滤压差所需的足够刚度及强度。•排气嘴经一段操作时间后，药液中所夹带的气体将汇集于滤室上部，故需定期使用排气嘴将气体排出，以防影响药液向滤室的输入和影响膜面的有效工作面积。•微孔滤膜的孔径小，过滤时必须加较大的压力，因此微孔滤膜滤器要求密封性好，防止过滤时漏气或漏液。（图中加了垫圈）1-硅胶圈；2-滤膜；3-滤网托板；4-进液嘴；5-排气嘴；6-上滤盖；7-联接螺栓；8-下滤盖；9-出液嘴；10-硅胶圈.第三节洗瓶设备一、设备概述小容器注射液一般用安瓿包装，目前国家标准规定安瓿容积有1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5种不同的规格，由于规格的不同，生产的专用设备也不尽相同。•由于在安瓿制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，使用前必须进行洗涤，同时要求在最后一次清洗时，必须采用经过滤的注射用水加压冲洗，然后经灭菌干燥后才能用于灌装药液。•洗涤的方法有：甩水洗涤法、加压汽水喷射洗涤法、超声波洗涤法。二、洗瓶设备分类：喷淋式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组超声波安瓿洗瓶机(一）喷淋式安瓿洗瓶机组喷淋式安瓿洗瓶机组由冲淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等组成。喷淋机蒸煮箱甩水机结构：冲淋机主要由传送带、淋水板，水循环过滤系统三部分组成。原理：注水→蒸煮→甩水特点：生产效率高，体积庞大，耗水量多。适用范围：以5ml以下小规格安瓿为好，不适用于曲颈安瓿。安瓿喷淋机1.链带2.水箱3.尼龙网4.多孔喷头5.安瓿盘6.链轮•（二）气水喷射式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶法是目前生产上采用的有效洗瓶方法,由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。原理：利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。通过气水交替喷射安瓿的内壁进行洗涤，使安瓿达到洁净二水二气的冲洗吹净程序安瓿送达位置A1时，针头插入安瓿瓶内，并向内注水洗瓶；当安瓿到达位置A2时，继续对安瓿注水洗瓶；到达位置B1时，经净化过滤的压缩空气将安瓿瓶内的洗涤水吹去；到达位置B2时，继续由压缩空气将安瓿瓶内的积水吹净，从而完成了二水二气的洗瓶工序。,气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图1.安瓿；2.针头；3.喷气阀；4.喷水阀；5.偏心轮；6.脚踏板；7.压缩空气进口；8.木炭层；9.双层涤纶袋滤器；10.水罐；11.双层涤纶袋滤器；12.瓷环层；13.洗气罐•(三)超声波安瓿洗瓶机•超声波安瓶洗瓶机是目前制药行业较为先进的安瓿洗瓶设备。图8-418工位连续回转超声波洗瓶机原理示意图1.引瓶；2.注循环水；3~7.超声波空化清洗；8、9.空位；10~12.循环水清洗；13.吹气排水；14.注新蒸馏水；15、16.吹净化气；17.空位；18.吹气送瓶；A、B、C、D.过滤器；E.循环泵；F.吹除玻璃屑；G.溢流回收原理：超声洗涤适用范围：可对安瓿瓶、输液瓶、西林瓶洗涤。超声波安瓿洗瓶机工作原理1．推瓶器2．引瓶器3．水箱4．针管5．超声波6．瓶底座7．液位8．吹气9．冲循环水10．冲注射水11．注饮用水超声波安瓿洗瓶机组第四节灌封设备一、设备概述（1）灌封概念：将过滤洁净的药液，定量地灌注进经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封。对于易氧化的药品，还要充填惰性气体。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机。（2）安瓿灌封的基本工序：排整→灌注→冲氮→封口（3）安瓿灌封机的种类1~2mL、5~10mL、20mL三种二、设备结构及操作原理现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。(一）安瓿拉丝灌封机1.送瓶机构移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。图4-20LAG-2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1.进瓶斗；2.安瓿；3.固定齿板；4.出瓶斗；5.偏心轴；6.移瓶齿板；7.梅花盘工作原理固定齿板有上、下两条，安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持45°倾角，以便灌注药液。移瓶齿板也有上、下两条，与固定齿板等距地装置在其内侧，齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将瓶撞碎。固定齿板移瓶齿板当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送入出瓶斗。安瓿的排整•安瓿的排整是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求，即在一定的时间间隔内（灌封机动作周期），将定量的（固定支数）安瓿按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装置上。2.灌装机构该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成。凸轮一杠杆机构注射灌液机构缺瓶止灌机构图4-21LAG1-2安瓿拉丝灌封机灌装机构的结构示意图各分支机构功能•凸轮一杠杆机构：功能是完成针筒7内的筒芯作上、下往复运动，将药液从贮液罐17中吸入针筒7内并输向针头10进行灌装。由单向玻璃阀8、9来保证药液单向流动。•注射灌液机构：功能是提供针头10进出安瓿灌注药液的动作。一般针剂在药液灌装后需注入惰性气体如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。•缺瓶止灌机构：功能是当送瓶机构因某种故障致使在灌液工位出现缺瓶时，能自动停止灌液，以免药液的浪费和污染。灌注•灌注是将净制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。计量机构：为适应不同规格、尺寸的安瓿要求，计量机构应便于调节。灌封机相应的有数套灌注针头：由于安瓿颈部尺寸较小，经计量后的药液使用类似注射针头状的灌注针灌入安瓿。3.拉丝封口机构•安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成。•拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭。•按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝,前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。•气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。现以LAG1—2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构为例。图4-22安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意图1.拉丝钳；2.喷嘴；3.安瓿；4.压瓶滚轮；5.摆杆；6.压瓶凸轮；7.拉簧；8.蜗轮蜗杆箱；9.钳座；10.凸轮；11.气阀拉丝加热压瓶封口过程：①安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动。②高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头。③当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约1400℃左右。封口•封口是用火焰加热将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密封的。•加热时安瓿需自转，使颈部均匀受热熔化。•现代的灌封机上均采用拉丝封口工艺。拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合，而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃靠机械动作强力拉走，加上安瓿自身的旋转动作，可以保证封口严密不漏，且使封口处玻璃薄厚均匀，而不易出现冷爆现象。灌注熔封机灌注熔封机安瓿拉丝封口机构安瓿拉丝封口联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。联动机组工艺流程为：安瓿上料——喷淋水——超声波洗涤——第一次冲循环水——第二次冲循环水——压缩空气吹干——冲注射用水——三次吹压缩空气——预热——高温灭菌——冷却——螺杆分离进瓶——前充气——灌药——后充气——预热——拉丝封口——计数——出成品。(二）安瓿洗烘灌封联动机组安瓿洗、烘、灌封联动机安瓿洗、烘、灌封联动机图4-23安瓿洗、烘、灌封联动机工作原理图1.水加热器；2.超声波换能器；3.喷淋水；4.冲水、气喷嘴；5.转鼓；6.预热器；7、10.风机；8.高温灭菌区；9.高效过滤器；11.冷却区；12.不等距螺杆分离；13.洁净层流罩；14.充气灌药工位；15.拉丝封口工位；16.成品出口清洗预热+消毒+冷却灌封+充氮+封口水针剂生产工艺流程注射用水质量检查制备注射用水配液过滤废针回收原辅料检查中间品检查药液澄明度检查安瓿割圆安瓿蒸煮、洗涤安瓿烘烤灌封灭菌检漏甩干或擦瓶灯检印包装箱入库安瓿质量检查割圆、质量检查洗涤水制备洗涤水澄明度检查半成品检查印包质量检查成品质量检查物料验收配液设备洗瓶设备灌封设备小结