5-FU及其衍生物

5-FU及其衍生物氟尿嘧啶去氧氟尿苷氟脲苷卡莫氟替加氟优福定卡培他滨替吉奥氟尿嘧啶衍生物发现发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。5-FU5位氟原子代替了尿嘧啶5位的氢，5-FU与尿嘧啶的体积相当，故在转录中5-FUTP可被RNA聚合酶误认为是UTP。导致5-FU在各种的RNA中均可嵌入。5-FU的作用机制5-FU的作用机制TP:胸苷磷酸化酶TK:胸苷激酶UP:尿苷磷酸化酶UK:尿苷激酶OPRT:乳清酸磷酸核糖转移酶5-FU的作用机制LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。5-FU特点半衰期短：T1/2=10min，血药浓度低。要持续静脉输注需同增效剂四氢叶酸同时使用不可口服增加住院费用，影响生活质量缺乏肿瘤选择性：DPD酶在肿瘤与组织，不同患者之间差异大。CIV:中枢神经性、心脏毒性（2%-5%）、手足综合症推注：骨髓、口腔黏膜炎、消化系统、皮肤不良反应氟尿苷（FUDR）氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物,药理作用同氟尿嘧啶,疗效是氟尿嘧啶的2-3倍,毒性为氟尿嘧啶的1/5-1/6,但对RNA的抑制作用不如氟尿嘧啶。去氧氟尿苷(dFUR)商品名：氟铁龙（进口）嘧啶核苷磷酸化酶组成（PyNPase）：胸苷磷酸化酶（人）与尿苷磷酸化酶（小鼠）,肿瘤组织正常组织血清机制：氟铁龙的结构式与胸苷、尿苷类似,可被嘧啶核苷磷酸化活化成5-Fu。口服后迅速吸收，1~2h血药浓度达峰值代谢：12h内尿中的主要排泄物为原形物质、5-Fu及5-脱氧-D-核糖卡莫氟HCFU商品名：嘧氟禄抗癌谱广，治疗指数高，无交叉耐药性.（5-FU和FT207）非肝脏代谢依赖性药物，不需要P450酶分布：T1/2=11h，口服2-4h达到Cmax，维持8h，胃肠，肝肾，膀胱浓度高。代谢：80%由尿中排出,其余经胆道，呼吸排出。ADR:胃肠道反应、发冷、倦怠、皮疹、轻微骨抑。中枢神经：热感,尿频。服药后15~120min,持续0.5一4h,然后自然消失。替加氟FT207商品名：喃氟啶特点：肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身,口服后1～3h血中浓度达最高峰,持续时间长于静脉给药。分布半衰期：5-12h。脂溶性提高，可以口服。由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大ADR:胃肠道神经毒性：小脑共济失调，昏迷优福定＝替加氟：尿嘧啶（1：4）由于尿嘧啶(U)减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长。尿嘧啶是5-Fu分解限酶(二氢嘧啶脱氢酶,DPD)有效抑制剂,这使5-Fu在机体的血药浓度大大增加。优福定UFT卡培他滨机制卡培他滨动力学肝脏代谢，清除半衰期0.7h。用药3~4h后,FU的分解产物FBAL达到峰值,其消除T1/2为2.6~11.5h。代谢产物主要由肾脏排除,从尿液中消除的原药为71%轻中度肝功能减退不需调整剂量。轻至中度肾功能损害病人的肌酐清除率对5.-DFUR或FU的药动学参数无影响,但肌酐清除率下降引起FBAL的AUC增加。用药约2h后可达到最大浓度食物降低卡培他滨的吸收速度和吸收程度，食物使卡培他滨和FU的Tmax延长1.5h卡培他滨与血浆蛋白的结合率相对较低,且非浓度赖性。不良反应消化系统：可逆性胃肠道反应（腹泻）。严重的副作用少见。手足综合症（50%）神经系统：头痛、眩晕、感觉异常等较常见，严重者少见血液系统：中性粒细胞减少，贫血其他：厌食，脱水，疲乏，常见。替加氟＝吉美嘧啶：奥替拉西钾=1:0.4:1吉美嘧啶：体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约200倍。强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性。奥替拉西钾:选择性的抑制胃肠中的OPRT,阻断5-FU在胃肠道代谢所带来的毒副反应,在肿瘤和骨髓组织中分布少，不影响其中的OPRT，对5-FU的抗肿瘤作用几乎没有影响。替吉奥（S-1维康达）1.通过P450（CYP2A6)调节，形成不稳定的中间产物（5’-羟呋喃尿嘧啶），后者自然断裂产生5-FU。2.发生于细胞液，被脱氧胸苷磷酸化酶调节。替吉奥作用机制不良反应骨髓抑制：溶血性贫血DIC爆发性肝炎脱水重度肠炎（0.5%），严重胃肠道反应，急性胰腺炎间质性肺炎（0.3%），心肌梗死脑白质病嗅觉丧失横纹肌溶解症严重不良反应