第二十六章消化系统疾病的临床用药曾峥桂林医学院附属医院目录第一节消化性溃疡的临床用药第二节胃食管反流病的临床用药第三节炎症性肠病的临床用药第四节胆道疾病的临床用药第五节肝脏疾病的临床用药重点难点掌握掌握掌握常用H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。临床根除Hp的四联疗法方案。黏膜保护剂的临床应用与评价。重点难点掌握掌握掌握克罗恩病的药物治疗。胆石症溶解药物熊去氧胆酸。急性胆囊炎抗生素治疗的选择。重点难点掌握熟悉掌握门脉高压症的防治药物。肝性脑病(肝昏迷)治疗药物。胃黏膜保护药硫糖铝、枸橼酸铋钾、米索前列醇。重点难点熟悉了解熟悉溃疡性结肠炎的常用治疗药物。急、慢性胆囊炎治疗的方法和常用药物。非病毒性肝炎的类型、治疗原则。重点难点了解了解抗脂肪肝药物。肝硬化的并发症和治疗原则。消化性溃疡的临床用药第一节(一)消化性溃疡是一种常见病,主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。(二)临床上以十二指肠溃疡较多见,以20~50岁居多,男性多于女性。(三)临床治疗目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡、防止复发和避免并发症。•临床药理学(第6版)一、概述•溃疡的形成主要黏膜的损伤因素和黏膜自身防御-修复因素之间失平衡有关。其中,幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药的广泛应用是引起消化性溃疡最常见的损伤因素。胃酸和(或)胃蛋白酶引起黏膜自身消化亦是导致溃疡形成的损伤因素。•临床药理学(第6版)二、消化性溃疡形成的机制(一)抗酸分泌的药物治疗•抗酸药:氢氧化铝,铝碳酸镁等。•抑酸药:H2受体拮抗剂,如西咪替丁,雷尼替丁等。•质子泵抑制药:奥美拉唑,埃索美拉唑等。(二)保护胃黏膜的药物治疗(三)根除幽门螺杆菌的药物治疗•临床药理学(第6版)三、消化性溃疡的药物治疗•临床药理学(第6版)•胃黏膜壁细胞膜上有H2受体、M受体和促胃泌素受体三种。•抑制胃酸分泌效果最佳的是H2受体拮抗药。•三种受体的泌酸作用,最后均通过唯一通路——质子泵来实现,故质子泵抑制药的抑酸作用最强(目前治疗溃疡病的首选药物)。药物抑制胃壁细胞分泌胃酸的机制(一)H2受体拮抗剂西咪替丁(terazosin)【药理作用】化学名为:N1-甲基-N11-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基弧胃黏膜壁细胞膜H2受体西咪替丁-cAMP水平蛋白激酶+H2CO3分解为H+和HCO3-临床药理学(第6版)【临床应用及评价】•各种H2受体拮抗药的相对抑酸强度及其药动学参数不同,但临床应用标准剂量时,其疗效基本相同;•治疗十二指肠溃疡愈合时间大多在4周左右;•胃溃疡治疗疗程较十二指肠溃疡更长,一般约需6~8周。临床药理学(第6版)【药代动力学】1.口服吸收好,口服生物利用度70%。2.在肝脏内代谢,主要经肾排泄。3.血浆蛋白结合率低。4.半衰期为2.9h。临床药理学(第6版)【药物相互作用】1.抗酸药影响H2受体拮抗药的吸收,如氢氧化铝、氧化镁或甲氧氯普胺与西咪替丁合用,可使后者的血药浓度降低。如必须与抗酸药合用,两者口服时间应至少相隔1h。2.西咪替丁抑制肝细胞内细胞色素P450的活性并减少肝血流量,降低许多药物在体内的代谢,如华法林、苯妥英钠、氨茶碱、卡马西平、普萘洛尔、维拉帕米、地西泮等。与西咪替丁同用时作用时间延长,均应减量应用。临床药理学(第6版)【不良反应】•常见:腹胀、腹泻、口干、一过性转氨酶增高,偶见严重肝炎、肝坏死。•可通过BBB,具有一定的神经毒性。•轻度的抗雄激素作用,长期应用或用量较大(1日1.6g以上)可出现男性乳房增大、阳痿、精子计数减少以及女性溢乳等。临床药理学(第6版)(二)质子泵抑制剂雷贝拉唑(rabeprazole)【药理作用】化学名为:2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。临床药理学(第6版)【临床应用及评价】1.与奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑不同,雷贝拉唑的抑酸作用是可逆的,且起效更快,作用更强,但持续时间较短。2.各种质子泵抑制药对胃、十二指肠溃疡均有很好的疗效,常规剂量下,用药4~8周可以达到理想的疗效。临床药理学(第6版)【药物相互作用】1.健康试验者研究表明,雷贝拉唑钠临床上没有明显的与其他的通过CYP450系统代谢的药物有相互作用。2.但由于雷贝拉唑钠使酸度下降,因此,与那些吸收与胃pH值有关的药物有相互作用。如同时服用地高辛会使地高辛的AUC和Cmax值分别增加19%和29%。临床药理学(第6版)【不良反应】•安全性好,不良反应少。•长期应用应注意低胃酸所致的维生素B12等营养物质吸收障碍。•长期服用,应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。临床药理学(第6版)(三)胃黏膜保护药枸橼酸铋钾(bismuthpotassiumcitrate)【药理作用】•在胃酸条件下产生沉淀,形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上。•降低胃蛋白酶的活性,增加黏蛋白分泌,促进黏膜释放前列腺素。•对幽门螺杆菌有杀灭作用。化学名为:4-氨基-N-(氨基亚氨基甲基)苯磺酰胺。临床药理学(第6版)【临床应用及评价】1.枸橼酸铋钾对溃疡的4周和8周愈合率,在十二指肠溃疡分别为75%~84%和88%~97%,胃溃疡的愈合率分别为70%~75%和77%~87%,疗效与H2受体拮抗药相似。2.对H2受体拮抗药治疗无效的消化性溃疡,铋剂治疗4周的愈合率达80%~85%。临床药理学(第6版)【药物相互作用】•不宜与抗酸药同时服用,如需合用,应至少间隔半小时以上;•与四环素同服会影响后者吸收。【注意事项】•服药时,不得同时食用高蛋白饮食(如牛奶等),如需合用,应至少间隔半小时以上。临床药理学(第6版)【不良反应】•口内带有氨味、便秘、恶心、ALT升高及舌苔发黑。•重金属铋吸收导致的中毒,具有神经毒性,尤其在长期服用时应注意。•用药期间会使大便颜色变成灰黑色,需与上消化道出血引起的黑便相区别,停药后消失。临床药理学(第6版)(四)根除幽门螺杆菌【现状】根除Hp,可彻底治愈大多数消化道溃疡。迄今为止,尚无单一药物能有效根除Hp。随着Hp耐药率上升,标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)根除率已低于或远低于80%。临床药理学(第6版)•推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法。•推荐四联方案:标准剂量PPI+标准剂量铋剂(均为2次/d,餐前0.5h服)+2种抗菌药物(餐后即服)。•标准剂量PPI:埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg,2次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾220mg,2次/d。•四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效,故推荐的疗程为10天或14天。临床药理学(第6版)方案抗菌药物(1)抗菌药物(2)1阿莫西林1000mg/次,2次/d克拉霉素500mg/次,2次/d2阿莫西林1000mg/次,2次/d克拉霉素500mg/次,1~2次/d3阿莫西林1000mg/次,2次/d呋喃唑酮100mg/次,2次/d4a四环素750mg/次,2d次/d甲硝唑400mg/次,2~3次/d4b四环素750mg/次,2d次/d呋喃唑酮100mg/次,2次/d四联方案中抗菌药物剂量和用法•需注意的是,青霉素过敏者初次治疗失败后,抗菌药物选择余地小,应尽可能提高初次治疗根除率。临床药理学(第6版)【抗菌药物的不良反应】(1)阿莫西林:可引起腹泻、恶心及呕吐等胃肠道反应及皮疹。(2)甲硝唑:口腔异味或金属味、恶心、头痛或偶有暂时性白细胞降低等。(3)呋喃唑酮:剂量大时可引起末梢神经炎,在葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者可引起急性溶血反应。不良反应的发生率与剂量大小有关,故目前推荐的四联疗法中,呋喃唑酮总量仅200mg/d。临床药理学(第6版)胃食管反流病的临床用药第二节胃食管反流病(gastro-esophagealrefluxdisease,GERD)是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状,并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害。分为反流性食管炎(refluxesophagitis,RE);非糜烂性的胃食管反流病(non-erosiverefluxdisease,NERD)。•临床药理学(第6版)一、概述•缓解症状;•治愈食管炎;•预防和治疗重要的并发症;•防止复发。•临床药理学(第6版)二、治疗原则•PPI是GERD治疗的首选药物。•单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量。•在使用双倍剂量PPI时,应分两次分别在早餐前和晚餐前服用。•一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。•PPI疗程至少8周。•临床药理学(第6版)三、药物选择炎症性肠病的临床用药第三节炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)概念:是一种慢性非特异性的肠道炎性疾病,目前它的病因和发病机制尚不明确,目前认为主要与免疫异常有关。分类:溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,UC);克罗恩病(Crohn’sdisease,CD)。•临床药理学(第6版)一、概述•临床药理学(第6版)溃疡性结肠炎——常用药物5-氨基水杨酸制剂糖皮质激素免疫抑制剂:硫嘌呤类药物和环孢素生物制剂:英夫利西抗生素药名释放特点制剂推荐量柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyridine)结肠释放片剂:250mg3~4g/d,3~4次/d巴柳氮(balsalazide)结肠释放片剂:0.5g颗粒剂:0.75g1.5g/次,4次/d2.25g/次,3次/d奥沙拉秦(olsalazine)结肠释放胶囊:250mg2~4g/d,3~4次/d美沙拉秦a(mesalazine)pH依赖药物释部位:肠末端和结肠片剂:250mg颗粒剂:250mg,500mg急性发作:1g/次,4次/d;维持剂量:0.5g/次,3次/d美沙拉秦b(mesalazine)维素膜控释时依赖药物释放部:段空肠、回肠、结肠栓剂灌肠剂泡沫剂凝胶剂美沙拉秦栓剂:0.5~1g/次,1~2次/d;美沙拉秦灌肠剂:1~2g/次,1~2次/d•临床药理学(第6版)5-氨基水杨酸制剂•临床药理学(第6版)5-氨基水杨酸制剂给药途径选择对于活动期溃疡性直肠炎直肠给予5-氨基水杨酸类,1g/d病变范围超过直肠,累及乙状结肠5-氨基水杨酸类灌肠,最少1g/d病变累及降结肠口服5-氨基水杨酸类,2.0~4.8g/d,或者联合局部用药(一)5-氨基水杨酸制剂柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyridine,SASP)【药理作用】化学名为:5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。SASP5-ASA磺胺吡啶回肠末端结肠阻止胃肠对5-ASA的重吸收结肠抑制肠黏膜局部和全身抗炎免疫反应清除氧自由基}具体机制尚不明确临床药理学(第6版)【临床应用及评价】•治疗轻至中度UC的主药沿用至今,也是维持缓解最有效的药物,在重度UC中亦作为辅助治疗。•片剂除口服外,将药片研磨后加入生理盐水及激素等对左半结肠病变的患者进行灌肠治疗可收到较好疗效。•栓剂也是有效剂型,药物可深抵直肠乙状结肠区域发挥作用。临床药理学(第6版)【药物相互作用】•与尿碱化药合用可增强磺胺药在尿液中的溶解度,排泄增多,不良反应减少;•与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、巴比妥类、甲氨蝶呤等合用,可取代这些药物的蛋白结合部位使其作用延长,毒性增加;•与洋地黄类或叶酸合用使其吸收减少,血药浓度降低;•与丙磺舒合用,会降低肾小管磺胺排泌量,致血中的磺胺浓度上升,作用延长,容易中毒。临床药理学(第6版)【不良反应】不良反应较多,常见于用药的前2~3个月,可分为两类。1.剂量相关性的:由于磺胺吡啶在血液中过度积聚所致,有恶心、呕吐、食欲减退、头痛、脱发、叶酸吸收不良等,多发生在口服剂量每日超过4g时,当剂量减少到每日2~3g时可改善。2.与剂量无关的特异性变态反应:皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎、肺嗜酸性粒细胞增多症等。需要定期复查血常规和肝功能,一旦出现须改用其他药物。临床药理学(第6版)【注意事项】•禁用于磺胺及水杨酸过敏者;•应慎