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药物化学第五章外周神经系统药物1doc主要内容掌握熟悉了解掌握掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质、临床用途；熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点、作用特点；了解β-受体拮抗剂的构效关系，外周神经系统药物的发展概况。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容重点难点硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱的名称、化学结构、理化性质；影响肾上腺素能神经系统药物的结构特点典型药物的化学结构和结构特点；拟肾上腺素药的构效关系、体内代谢。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用外周神经系统药物主要内容第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用第一节第二节影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物拟胆碱药物抗胆碱药物拟肾上腺素药肾上腺素受体拮抗剂外周神经系统药物主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结学以致用案例分析外周神经系统药物神经系统的分类中枢神经系统外周神经系统传出神经系统传入神经系统神经系统运动神经系统植物神经系统胆碱能神经肾上腺能神经递质解剖传出神经神经递质传入神经外周神经系统药物影响胆碱能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物局部麻醉药组胺H1受体拮抗剂思考题毒蘑菇为何有毒？豆类为何熟后再食用？有机磷杀虫剂和沙林毒气作用机制？胆碱的生理作用神经递质交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维acetylcholineOON+乙酰胆碱第一节影响胆碱能神经系统药物M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）分为M1，M2，M3，M4，M5亚型N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）分为N1，N2亚型毒蕈碱muscarine烟碱nicotine一、拟胆碱药ON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌临床应用M受体激动剂①手术后腹气涨、尿潴留；②降低眼内压，治疗青光眼；③缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；④大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。（一）胆碱受体激动剂来源：芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱别名：匹鲁卡品结构：叔胺类化合物但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式NNOH3CCH3OONH2ON+.Cl-毛果芸香碱PilocarpineNitrate毛果芸香碱氯贝胆碱稳定性：NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱差向异构化H2NON(CH3)3OCH3氯贝胆碱（BethanecholChloride）OH2NCH3HON(CH3)3应用：对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响——α-甲基的作用。氨基替代乙酰基的甲基，供电子效应减缓水解。特点：S（+）＞R（-）OH2NHH3CON(CH3)3选择性M受体亚型激动剂西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂及胆碱酯酶复活剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。临床：用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵临床应用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于治疗重症肌无力、术后腹气涨，及尿潴留溴新斯的明（NeostigmineBromide）结构特点化学结构由三部分组成季铵碱阳离子部分芳香环部分氨基甲酸酯部分阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-ONON+(CH3)3X-CH3H3CX=Br,CH3SO4氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分性质（1）稳定性：性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺NaONONONBrNaOH(CH3)2NCOONa(CH3)2NH+.+ONON+.Br-123NNSO3NaNaONNNClSO3HNaOHNaONONN+ONaOH.Br-（2）鉴别：本品NaOH酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理•乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达2nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与ACh的羰基碳原子结合；②阴离子部位：至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引ACh的季铵阳离子基团；③疏水性区域：与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作用。近期研究显示在酶活性中心部位，过去认为静电吸引底物中正电荷（氮）部分的带6～9个负电荷的阴离子部位可能并不存在，因其仅有一个带负电荷的Glu199残基。ACh的季铵阳离子基团可能通过与AChE峡谷的芳香氨基酸残基Trp-84的电子发生相互作用而结合。乙酰胆碱酯酶的复活•由Glu327、His440和Ser200构成的催化三联体负责底物乙酰胆碱的水解。首先His440的咪唑环上质子与乙酰胆碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到Ser200的羟基的亲核进攻，形成过渡态。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药有重要意义。AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB水解反应酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂基解毒剂•一些有机磷酸酯类衍生物是有效的AChE抑制剂，这是利用磷酸酯对水解极为稳定的性质设计的。它们的作用机理与氨基甲酸酯类可逆性酶抑制剂相同，但是生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的AChE，所以称为不可（难）逆性AChE抑制剂。其结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，需及时用胆碱酯酶复活药救治。•磷酰化乙酰胆碱酯酶难水解的原因是它可以发生一种称为“老化”（Aging）的过程，即磷酰化酶的磷酸酯键水解开裂，生成磷酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小，比原来的磷酰化酶更难发生进一步水解，因此，老化的磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻，重新释放出活性的AChE。所以当发生中毒时，应立即及时用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。乙酰胆碱酯酶复活剂•胆碱酯酶复活剂（Cholinesterasereactivator）解磷定（Pralidoxime）是为数不多的应用化学作用原理设计新药并取得成功的实例之一。磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酰化酶水解速度非常慢，比羧酸酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。羟胺是强的亲核性化合物，能显著提高磷酰化酶的水解速率，但羟胺有一定的毒性，它的类似物可能减小毒性。理想的解毒剂应该对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。Wilson等设计吡啶甲醛肟季铵盐，设想分子中季铵正离子可以增加对磷酰化酶阴离子部位的亲和性，分子中的肟基中亲核性的氧原子与磷酰化酶的磷原子处于适宜的距离，通过亲核性反应断裂丝氨酸氧原子与磷原子间的酯键，重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。吡啶甲醛肟有三种异构体，其中2–吡啶甲醛肟季铵盐最有效。AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoximeiodidePralidoximechloride乙酰胆碱酯酶复活剂碘解磷定（氯解磷定）NCH3NOHCl使用时避免与碱性药物合用否则会形成剧毒氢氰酸二、抗胆碱药1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵（一）M受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔（扩瞳），加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂1.茄科生物碱类颠茄曼陀罗莨菪阿托品[(+)莨菪碱]（-）东莨菪碱（天仙子碱）茄科植物分离属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯NCH3HOCCHOCH2OHC6H5NCH3HOCCHOCH2OHC6H5O阿托品东莨菪碱茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHOCH3阿托品NOOHOCH3O东莨菪碱NOOCH3OHOOH樟柳碱NCH3OOHOHO山莨菪碱化学结构与活性关系对中枢神经系统具有明显的抑制作用对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关):氧桥，使分子亲脂性增加，中枢作用加强羟基，使分子极性增加，中枢作用减弱东莨菪碱（有氧桥）樟柳碱（有氧桥有羟基）阿托品（无氧桥无羟基)山莨菪碱（无氧桥,仅有羟基）镇静药仅有兴奋呼吸中枢的作用中枢作用最弱硫酸阿托品（AtropineSulfate）H2SO4 H2ONOOHO2临床应用：治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。托品酸的立体化学NOOCH3OHH*天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atrop