血友病

血友病Hemophilia郭文君定义血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病甲，即因子Ⅷ（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；②血友病乙，即因子Ⅸ（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症；发病率为5/10万～10/10万，以血友病甲较为常见，血友病乙次之。共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。病因及发病机制血友病甲和乙为Ⅹ-连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白，它与vonWillebrandFactor（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。诊断本病是X连锁隐形遗传性出血性疾病，绝大多数患儿是男性，女性罕见，通过详细询问出血史、家族史（如果无家族史也不能除外）、临床表现和实验室检查可以明确诊断。临床表现血友病患儿绝大多数为男性，临床表现特点是延迟、持续而缓慢的渗血，出血频度与部位取决于患儿体内的凝血因子水平。重型患儿常在无明显创伤时自发出血，中型患儿出血常有某些诱因。轻型极少出血，常由明显外伤引起，患儿常在外科手术前常规检查或创伤后非正常出血才被发现。临床表现出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向。1.皮肤、粘膜出血由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。2.关节积血是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。3.肌肉出血和血肿4.创伤或手术后出血5.其他部位的出血此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；口咽或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。临床表现重型患儿关节出血常反复发生并在学龄期后逐步形成血友病性关节病，不仅致残而且影响患儿就学及参与活动，影响其心理发育。血友病A和B的临床表现相似，很难依靠临床症状鉴别。血友病乙的出血症状绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。实验室检查1.血友病甲、乙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长（轻型者正常）；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶时间延长（APTT）；④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间（PT）和血小板正常。2.当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别两种血友病，可作纠正试验。血友病甲、乙纠正试验患者血浆加入血友病甲血友病乙正常血浆纠正纠正经硫酸钡吸附正常人血浆纠正不能纠正2.确诊实验：测定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。根据其活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型（1%）、中型（1%～5%）、轻型（5%～25%）及亚临床型（25%～45%）4种临床类型。3.基因诊断实验利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。主要用于携带者检测和产前诊断。血友病产前诊断可在妊娠8~10周进行绒毛膜活检确定胎儿性别以及通过胎儿DNA检测致病基因；妊娠的15周左右可行羊水穿刺进行基因诊断。诊断和鉴别诊断血友病须与血管性血友病鉴别，后者为常染色体显性遗传性疾病，患儿常见临床表现是皮肤粘膜出血，如鼻出血、手术后或拔牙后出血难止以及青春期女患儿月经过多等。出血时间延长、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。本病无特效治疗方法，可使用冷沉淀行替代治疗。鉴别诊断2.获得性凝血因子缺乏：比较常见的有维生素K依赖性凝血因子缺乏、肝功能衰竭和DIC。除出血外常有诱因，起病急，病程短，实验室检查还有APTT以外试验室异常。儿童病人常在感染病毒后出现一过性凝血因子抑制物，但很快恢复，很少引起严重性出血。鉴别诊断3.获得性血友病：抗FVIII抗体属自身免疫抗体，多成年发病，很少关节畸形，但往往表现为软组织血肿。既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，有原发和继发性之分。抗体筛查实验（APTT延长的纠正试验）和抗体滴度测定以诊断因子抑制物阳性。鉴别诊断4.遗传性凝血因子XI缺乏：过去被认定为血友病丙，但由于遗传方式和疾病特点与血友病不同而从血友病中分出，本病是常染色体隐性遗传性疾病，男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查APTT延长，FXI：C降低。治疗替代治疗是血友病目前最有效的止血治疗。治疗（一）.按需治疗有出血表现者输入相应的凝血因子制品。1.治疗原则：早期、足量、足疗程。2.制剂选择：血友病A首选FVIII浓缩制剂或基因重组人FVIII，其次可以选择冷沉淀；血友病B首选FIX浓缩制剂或基因重组人FIX或凝血酶原复合物；如上述制剂均无法获得，可选择新鲜冰冻血浆。伴随抑制物者，可选用凝血酶原复合物或重组人活化的凝血因子VII制剂。3.治疗剂量输注1U/kg体重的FⅧ制剂可使体内FⅧ∶C提高2%，FⅧ在体内的半衰期为8～12h。因此，要使体内FⅧ保持在一定水平，需每8～12h输注1次。FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-病人基础FⅧ浓度）*体重*0.5应每8～12h输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂。FIX首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-病人基础FIX浓度）*体重*0.5在首剂之后每12～24h输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂。4.剂量和疗程：国内使用下列治疗水平血友病凝血因子制品质量的剂量和疗程出血程度欲达因子水平（%）疗程（天）极重度（颅内出血）及大手术60-8010-14重度（威胁生命：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）40-507-10中度（关节、非危险部位肌肉等出血）30-405-7轻度（皮下、非危险部位软组织等出血）20-303-4（二）辅助治疗1.局部止血PRICE原则即制动（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）原则。对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。2.抗纤溶药物临床常用的抗纤溶药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。保护纤维蛋白不被纤溶酶降解和溶解而达到止血作用。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用。避免与凝血酶原复合物合用。使用剂量：6-氨基己酸50～100mg/（kg·次），每8～12h1次；氨甲环酸10mg/（kg·次），静脉注射或25mg/（kg·次），口服；氨甲苯酸2～6mg/kg，每8h1次。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时，5%的氨甲环酸溶液10mL含漱2min，每日4次，连用7d。3.1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）轻型血友病A患儿出血时可选DDAVP，重型患儿无效。适用于＞2岁的患儿，应用时需要限水，须行预试验。推荐剂量为0.3～0.4μg/kg体重，50mL生理盐水稀释后缓慢静脉滴注（至少30min），每12h1次，可用1～3d。使用后凝血因子浓度升高＞30%或较前上升＞3倍为有效。试验有效患儿也可使用专供血友病患儿使用的DDAVP鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血。4.止痛药根据病情，选用对乙酰氨基酚和弱或强阿片类药物，或应用COX-2类解热镇痛药。禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。5.补铁治疗：当反复出血时，患儿（尤其是年幼儿）常造成失血性缺铁性贫血，此时需要补充铁剂，纠正贫血。5.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素对减轻肌肉水肿及对神经的压迫，减轻关节肌肉出血所引起的局部炎性反应有一定效果。但疗程不宜长。6.物理治疗和康复训练（三）预防治疗预防质量是有规律的输入凝血因子，保证血浆中的因子长期维持在一定水平，从而减少反复出血、致残，力争患儿能够健康成长。1。血友病A：标准剂量为浓缩凝血因子VIII25-40U/（KG.次），每周3次或隔日1次。也可根据家庭情况，选择小剂量方案，即：浓缩凝血因子VIII10-15U/（KG.次），每周2次，也取得成效。凝血Ⅷ拜科奇康斯平2.血友病B：标准剂量为浓缩凝血因子IX25-40U/（KG.次），每周2次。小剂量治疗方法，与血友病A用法一样。约15%血友病甲患者经反复因子Ⅷ替代治疗后，出现抗因子Ⅷ抗体。这种患者治疗方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上；②活化因子Ⅶ（Ⅶa）或活化凝血酶原复合物；③大剂量丙种蛋白静脉输注；④免疫抑制剂，如环磷酰胺；⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。预防根据本组疾病的遗传方式，应对患者家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成关节畸形。