军团菌病

军团菌病Legionnaires’diseaseYuanbomao毛远博流行病学•军团菌是CAP的几种常见细菌之一，发生率占2%~6%。需住院肺炎中军团菌肺炎占2%~15%，入住ICU的病人占12%~23%，位居第二，仅次于肺炎链球菌。•各种年龄人群均可发生军团菌感染，但老年人多见。其他一些慢性基础疾病的患者及免疫力低下者如糖尿病、COPD、实体器官和骨髓移植、长期使用激素、HIV感染等病人易发生军团菌感染。•旅游者中易散发和暴发军团菌病，这可能与人疲劳、抵抗力减退及旅馆有关。故有国外资料表明凡与旅游者或旅馆等建筑有关的肺炎流行应怀疑军团菌肺炎的可能。军团菌（Legionnaire）•军团菌是一种无菌膜，不产气，有菌毛和微荚膜，可运动，不形成芽孢的专性需氧革兰阴性杆菌。•兼性胞内寄生，生长需要多种元素，如钙、镁、锰、钼等。生长是最适温度35℃，适宜pH6.4~7.2，营养要求较高。故实验室难以培养。•产生多种酶类，毒素和溶血素，直接损伤宿主。菌毛黏附作用和微荚膜的抗吞噬作用参与发病过程。主要由菌体（O）抗原和鞭毛（H）抗原组成。根据O抗原分为不同的血清型。目前发现军团菌有50种，70个血清型，其中接近50%对人类有致病性，如嗜肺军团菌、米克戴德军团菌和波杰曼军团菌。然而，近90%以上的军团菌肺炎是嗜肺军团菌引起的，嗜肺军团菌有16个血清型，我国主要流行1型和6型。感染途径•军团菌病是由嗜肺军团菌引起的一种以肺炎为主的全身性疾病。•人类的军团菌感染主要由于吸入含军团菌的气溶胶和尘土。军团菌污染人工管道供水系统如中央空调冷却塔、淋浴器、甚至工业用冷却水、呼吸机湿化装置是感染的常见原因。由于处理不当或常不使用，军团菌在管道水流淤积处定植。人一次性大量吸入或机体防御功能减弱时会引起人的感染。致病性流感样型肺炎型庞蒂亚克热，潜伏期5~66个小时，临床症状比较轻，如出现头痛、发热、咳嗽，类似上感，病程3~5天，不需要抗生素可自愈。症状呈逐渐加重趋势，肺外表现比典型肺炎突出。发病机制•军团菌是一种兼性细胞内寄生的机会致病菌，能侵入人类单核细胞，巨噬细胞以及水生环境中的原虫中并寄生。当人吸入含大量军团菌的气溶胶后，直径小于5μm的颗粒可直接进入呼吸性细支气管和肺泡。被巨噬细胞吞噬后，军团菌破坏小泡传输，阻止吞噬体-溶酶体融合，逃避机体的杀灭。军团菌在胞内大量繁殖导致宿主细胞死亡，释放军团菌，进入引起新一轮的吞噬与释放，由此导致肺泡的急性损害，伴有水肿液的渗出。临床表现•肺部表现:军团菌肺炎潜伏期2～10天，亚急性起病，肺外症状较典型肺炎突出。患者开始有短暂的不适，急起高热（呈驰张热），体温最高可达40℃以上，伴寒战、寒颤、头痛、间歇性干咳等。大约有33%患者有胸痛症状，可见咯血，呼吸困难发生率为60%。干咳、胸痛、呼吸困难等症状呈逐渐加重的趋势。胸部听诊有湿性罗音,并有肺实变体征。在病变侵及胸膜时,可有胸膜摩擦音,少数有胸腔积液体征。军团菌肺炎的主要病理特征为广泛分布的多灶性纤维素性化脓性炎症,常伴有纤维蛋白性胸膜炎和少量粘液性渗出性胸膜炎,肺炎病变部位可逐渐恢复,但亦可能因吸收不完全而引起间质性炎症和纤维化。免疫低下者可发生广泛的肺泡损伤伴透明膜形成,并可引起肺外多器官播散性小脓肿。国内外研究发现,军团菌肺炎胸部X光片的表现有多形性、多样性特征,缺乏特异性,与临床表现及预后往往不一致,可表现为斑片状、纱网状阴影,边缘清楚的小结节样阴影,条索状阴影或弥漫性肺浸润等。胡大林,廖建坤，《军团菌病》，国外医学卫生学分册，2003年第30卷第四期临床表现•肺外表现:神经系统:严重头痛、意识模糊、嗜睡、定向力障碍消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻肾脏表现：25%~50%患者出现蛋白尿，30%出现血尿。病变严重者出现肾小管坏死，间质性肾炎。10%出现肾衰竭心血管：相对缓脉是侵犯心脏的表现，偶可有心内膜炎、心肌炎，并可引起低血压、休克、DIC临床诊断•普通实验室诊断：大部分患者外周血白细胞增多，并伴有核左移，淋巴细胞减少。严重者可有白细胞及血小板减少。半数患者有低钠血症、低血磷。其他改变包括PO2降低，尿素氮、肌酐升高，轻微血尿、蛋白尿和肝功能异常。•病原学诊断培养仍是目前诊断军团菌肺炎感染的金标准。理想的样本应是直接从下呼吸道采集的分泌物如支气管灌洗液或深咳获得的痰液。尿抗原试验只适合嗜肺军团菌血清1型感染患者通常在症状出现后3d就会出现，一直持续到一年后。试验结果阳性可能是现行感染，也可能是既往感染。临床诊断血清特异性抗体测定其滴度一般在发病2周上升，1个月左右达高峰。若在发病中血清抗体滴度较第1次抗体滴度增加4倍,并达到1∶128以上者，有诊断价值。若只检查1次，则滴度需达到1∶256方有诊断意义。在判断血清抗体检查结果时,由于患者在感染后血清抗体滴度增高持续时间较长,单凭1次抗体滴度增高,不易确定是过去感染或是新近患病,因此,前后两次作血清抗体检查,滴度要上升4倍或4倍以上这一要求对鉴别是否为新近患病者是有意义的。军团菌肺炎临床相对少见，并且常以肺外表现为首发症状，加之相关的实验诊断不完善，故军团病有可能被误诊或漏诊。有人认为，肺炎伴有脑病、血尿、肝功能异常和低血钠时，应疑军团菌感染。细菌耐药性•对于嗜肺军团菌：MIC红霉素0.125~1.0mg/L阿奇霉素0.06~1.0mg/L克拉霉素0.03~0.25mg/L罗红霉素0.06~0.25mg/L莫西沙星0.0156mg/L刘洋敏，军团菌病常用治疗药物的敏感性研究，中国医药指南，2012年4月第10卷第10期治疗•军团菌肺炎抗菌药以大环内酯类和氟喹诺酮类为首选。•美国FDA推荐使用的抗菌药物有红霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星等。•军团菌肺炎经典治疗药物主要是红霉素，其对细胞的穿透能力强。但红霉素在胞内模型和动物体外实验中的活性较低，耐药菌株也在不断上升，其消化系统不良反应十分常见，高剂量还会出现耳毒性，且对于肾功能不全患者呈不可逆损害。•红霉素在胞内模型和动物体外实验中的活性较低，耐药菌株也在不断上升，其消化系统不良反应十分常见，高剂量还会出现耳毒性，这种耳毒性大多在停药后可自行恢复，但是对于肾功能不全患者可呈不可逆损害。新型大环内酯类抗菌药物阿奇霉素相对红霉素所引起的胃肠道反应、注射部位疼痛以及肝功能异常等不良反应均更轻微且可逆。治疗•目前阿奇霉素是值得推崇的大环内酯类药物，其完全可以替代红霉素，避免红霉素应用时因液体量增加及胃肠道和局部反应而导致的患者不耐受。•阿奇霉素成人常用0.25g/d，首剂0.5g/d；也可0.5g/d，口服6d，停4d，再服6d；对重症患者可静脉滴注0.5g/d，连用5～7d或临床症状改善后改为口服，总疗程2～3周，免疫抑制病人用药时间延长(不少于3周)。患者通常在用药3～5d后体温恢复正常、感觉明显好转。治疗•嗜肺军团菌对喹诺酮类抗菌药物耐药现象比较少见。其90%最低抑菌浓度(MIC90)值在所有的受试药物中是最低的,而且所有的受试菌都对其敏感。•Pedro-Botet等的研究结果则表明无论是在试管内模拟实验还是动物模拟实验，喹诺酮类抗生素都比大环内酯类抗生素敏感，且临床病例分析得出喹诺酮类抗生素（主要是左氧氟沙星）治疗效果较红霉素好，患者退烧快，药物副作用小。•对病情严重、院内感染及免疫功能缺陷的患者可首选喹诺酮类药物治疗。对于接受移植的患者亦应选用此类药物，因大环内酯类抗生素可与免疫抑制药物发生反应，应避免应用。常规剂量环丙沙星400mg/d，左氧氟沙星500mg/d，莫昔沙星400mg/d，疗程7～14d。治疗•对于CAP患者，经验型抗生素应覆盖肺炎链球菌，对于重症患者，以及考虑不除外军团菌肺炎的患者，治疗应覆盖军团菌。•个体化定制抗生素疗程，大多数患者为7~14天，但是，有肺脓肿，脓胸，心内膜炎的患者或肺外感染情况，应延长疗程至3周以上。其他治疗药物•近年研究发现利福平抗军团菌的效力比红霉素强200倍，但易产生耐药性，因此临床上不推荐单药治疗，仅在一些严重的军团菌病例，特别是在免疫受损宿主，利福平可协同其他抗菌药物进行治疗。•利福平在与其他药物联用时，成人0.6～1.2g/d，分2次口服，重症患者可用利福霉素钠，1.0～1.5g/d，分2次静脉滴注。•对于病情严重患者的联合用药，大环内酯类与喹诺酮类药联合、大环内酯类与利福霉素类联合、喹诺酮类与利福霉素类联合均可，但由于这些药物都具有一定的肝毒性，联用时应注意其对肝脏产生的不良反应。预防•预防军团菌感染的主要策略，是控制军团菌在水体中的增殖、减少气溶胶的产生。在社区军团菌肺炎暴发时，应对附近供水管网、环境水源进行军团菌检测以明确感染源、有效控制疫情。不同环境应考虑选择不同的消毒方法。如供水系统加氯消毒法，是目前最普遍使用的方法，但研究显示效果不够理想。•模拟试验显示，加热冲洗法除菌效果最佳。本法要求将水加热到末端出水口温度达到70—80℃，并使用热水冲刷30min以上，对于去除局部如莲蓬头等处的细菌，尤其是军团菌引起的生物膜，是一种较好的方法。谢谢