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如何做好临床科学研究孙茂民苏州大学医学部科研的基本步骤选题设计观察与实验数据整理与分析论文撰写与投稿临床科研申请一、选题二、前言三、立题依据四、国内外现状五、研究目标与内容六、研究方法七、现有研究条件八、计划进度指标九、研究经费预算选题要求选题必须力争做到鲜明、具体、确切，若能同时反映出“立意新颖”则属更佳。目前，有些科研设计的选题尚不够理想，其中最常见的毛病，不是题目过大就是笼统模糊，有的甚至使人观后不解其意或者文题不尽符合。例如，“中医疗法对结石病的疗效研究”若将前一立题改为“金钱草煎剂对肾结石病人排石效果的初步观察”或“金钱草浸膏对大鼠尿路结石溶解作用的初步研究”之类，比原来的题目可能会更好一些。选题三要素在科研工作方面，对上述修改题目中的金钱草煎剂或浸膏称为“处理因素”、肾结石病人或实验动物大鼠称为“受试对象”；排石效果或溶石作用称为“预期效应”；处理因素（受试对象、预期效应是科研工作中的三个基本组成要素，因此在立题中应给予足够的重视，可能时应明确加以表达。在拟定某些（而不是全部）研究课题的名称时，可适当考虑采用下列形式：立题＝处理因素（具体而不含糊）＋受试对象（明确而不省略）＋预期效应（限定而不笼统）＋工作定性（适当表达留有余地）•提出一个有待解决的问题，并且有一套借助文献资料和个人工作经验，经过分析、归纳、类比和推理等科学思维程序而形成的科学假说及掌握证实这一假说的有效方法和实验手段。一个有待解决的问题——问题一个对问题的理论解释——假说一个证实理论的切实手段——技术路线和方法如何选题1有一个待解决的问题——特定的目的申请人可以既根据个人的专长，又根据当前国内外自己所熟悉的科学前沿进展确立科研选题•选题所研究的内容和提出的总是前人没有研究和涉及的——填补某一科学领域中的一些空白。•前人对此问题虽有研究，但本人在选题中提出新的实验结果和事实资料，对既往的理论认识有所发展和补充。•国外对此问题早以有过一些资料，但尚需结合我国医学实际进行研究，从而填补国内空白，引进新的医学科学技术。一项研究课题规模不一定很大，但研究一定要深入，结论一定要深刻，要能反映研究者独到的见解选题的基本要求2要有一个科学的假说•假说(hypothesis)：对某一个问题的认识，虽然尚未进行实验，但根据现有的理论进行推理，得出科学的理论解释，这叫假说，又叫设想。•假说的提出是推理的结果，假说的验证（科学研究）是推理指导下安排的实验和调查。•科学假说的两个显著特点：科学性和假定性——假说以一定科学实验做基础，有一定事实作依据，所以它具有科学性。——假说有一定的推测性质。它的基本思想的主要部分是根据已知事实推测出来的，所以它又具有假定性。离开这两个特点，就不成为科学假说。•科学假说的作用：帮助研究者有一个明确的目标，看清一个事物的重要意义。假说是对于自然现象规律性的一种推测，研究者可以根据假说确定的研究方向进行主动的、有计划的观察和实验，避免盲目性和被动性•假说的科学依据：现代自然科学的基本原理和实践；个人的经验和体会；前人对这个问题认识的科学总结。•假说的形成是一个严谨的科学思维过程，包括：分析和归纳——类比推理——假说形成——演绎推理——研究内容（实验设计——技术路线和方法确定）。掌握构思的要点！！3题目体现创新点；尽量包含所有关键词；要吸引人，可用动词、词组或句子表达，文字要简练；题目要包含三个要素：施加因素、受试对象和实验效应。少用或不用缩写词;明确,贴切;忌抽象和空泛。让别人一看题目就能知道你做哪方面的研究、研究对象、解决的问题例1：蛋白磷酸酶4在胰岛素抵抗中的作用研究改为：蛋白磷酸酶4在TNF-α诱导的胰岛素抵抗中的作用与调控机理研究例2：核糖体蛋白L22在肺动脉高压发病中的作用研究改为：核糖体蛋白L22参与调控人肺动脉阻力血管平滑肌细胞异常增殖的分子机制研究题目选题的方向正确吗？Testing:你想做什么？目的很明确；做了看是不是跟踪性研究？不是；是（是否在跟踪中有发展）是不是国外工作的移植？不是；是（为何要移植？移植中有发展吗？）是不是国内已有人在做？不是；是（简单重复）选题的主要来源阅读文献，发现的问题了解本领域已知的知识发现本领域未解决的问题从研究过程或临床实践中发现问题问题一如何通过检索掌握研究前沿方向文献阅读的重要性某一方面的研究以前都有什么人做过？结论是什么？同一研究领域是否用了不同的方法展开研究，哪种方法更合理？或者更普遍？现在人们对这方面的研究有什么最新进展和认识？同一研究领域的重点文献、最新文献和经典文献？同一研究领域的主要发表期刊是什么问题二如何检索阅读相关的文献阅读方式每周（天、月）读固定的杂志；定期集中检索阅读阅读面综合期刊-顶级期刊-密切相关生物学期刊-相关医学期刊有效阅读文献题目100%摘要20%图表5%前言、方法及结果5%讨论5%自己的结论比较•在文献积累中注意科学领域的空白点•在科学研究过程中，随时注意新题目的线索•改变选题的组合因素，编制新的题目•运用多学科或学科间配合的途径，在更高的层次上研究既往提出的问题或开辟新的研究科学和技术——区别和联系。注意发挥积累的优势（个人、学科）注意发挥团队的优势。DollandHill(1950-1964)确定吸烟与肺癌关系的研究分析与归纳•英国扫烟筒工人阴囊上皮癌多发，是由于煤炭不完全燃烧的颗粒夹于阴囊皱褶所致•染料中含有胺易引起工人多发膀胱癌类比推理某些化学物质可以致癌，烟草的不完全燃烧也可有致癌物质，促使肺癌的多发假说形成吸烟可致肺癌演绎推理假如吸烟可以引起肺癌的假说成立，那么在此前提下，通过演绎推理确定的调查内容应该是合理的：•烟草的发行量与肺癌的发病率应该是平行上升的•肺癌病人与非肺癌病人配对调查，前一组吸烟者应比后一组多，吸烟史也该长（由果及因---回顾性调查）•吸烟医生与非吸烟医生配对跟踪多年后，前一组肺癌发病率应比后一组高（由因及果---前瞻性调查）•肺癌死亡率高低与吸烟量多少应为正相关•戒烟后医生中的死亡率应该低于不戒烟者在假说的演绎推理指导下安排相关的研究科研设计人群研究设计方案单中心-多中心小样本-大样本横断面-前瞻性简易指标-精确指标计算样本量生物统计学方法参考既往研究严格的样本选取方案严格的质控设计前言有的科研设计书专门设有这一项，并明确规定应该填写的内容；有的则以“简要说明”代之，其性质与前者基本相同。许多科研设计书内虽无此项要求，设计者也常主动加上一段，称为前言、引言、序言或绪言。这一小段文字主要是引导文章开端，起“破题”作用。立项依据（回答：为什么？）说明要做什么？为什么要做？研究现状评述(国际研究现状、国内研究现状)。分析别人工作中存在的问题，从而凝练并提出问题，阐述重要性，解决及意义。由已有的研究引出假设。抓住关键点，说明自己的前期工作(在前期工作中发现了什么)。研究思路叙述。可能意义的分析。小结...(重点用黑体字)。参考文献（20～30条左右）：权威、新（近3年内，最好是当年的）、有自引。国内外现状国外现状与国内现状应分别叙述，先以数语简要交代一下有关该问题的历史沿革并非不可，但没有必要作过多的久远追溯。文字不宜过长，亦无须把外国人的话都重复一遍，重点是介绍有关这一问题最近几年的研究进展和目前状况。把握好本项内容的关键在于“全”和“新”两个字。即全面掌握情况，在定题之前要进行一次系统的文献查阅并广泛收集信息；在拥有大量资料的基础上，通过时间上的和认识深度上的比较，自然可以了解到哪些成果或结论是新的和最新的，这就是现状。•你打算做什么？Whatdoyouintendtodo?•你的工作为什么是重要的Whyistheworkimportant?•已经做了些什么？Whathasalreadybeendone?•你将如何进行你的工作？Howareyougoingtodothework?•课题研究计划书（课题申请书）1．研究计划需要回答的问题(1)首页（简表）—Facepage（课题名称、申请人的个人资料、课题组成员名录）。课题名称勿超过规定字数(2)目的：陈述申请书中提出的研究项目拟达到何种目的和/或验证何假说。具体的特殊研究目的，1、2、3……Whatdoyouintendtodo?(3)意义：选题的背景；复习和评价现有的知识（国内外研究概况）;结合研究目的，提出本课题研究拟填补的空白或发展，创新的内容并说明其重要意义；结合假说形成的科学思维过程及主要科学依据，陈述本课题研究的合理性及预期结果的可及程度。Whyistheworkimportant?2.研究计划书（课题申请书）的基本组成部分（4）实现申请课题目标已具备的条件：提供申请人本人或课题组有关的研究工作基础，以及提供任何能说明申请人及其课题组能胜任该课题研究任务的资料；已有的主要试验设备；已掌握的有关研究技术力量或建立新技术的能力。Whathasalreadybeendone?（5）研究内容：核心是实验设计和方法:研究内容、技术路线、实验计划、方法和步骤，以及分析和解释资料的方法；如果涉及新的技术和方法，应作较详细的陈述，并说明比已有的方法的优越性；讨论潜在困难和限制，以及在遇到困难时可采用替代途径和措施。Howareyougoingtodothiswork?（6）其他：研究进度；预期成果和提供成果的形式；经费概算；申请者，参加者与合作者的分工•符合申请渠道性质的要求：基础研究和应用基础研究•从评审人的角度来组织你的申报书的撰写•认真选题，务使目的明确，构思完整•认真思考怎样回答4个基本问题•课题申请书是一篇文章，围绕主题（研究目的），分层次，有条理的进行表述，注意衔接和前后呼应背景陈述（或立题依据）按选题构思过程的逻辑思维顺序进行*；研究目的、研究内容和技术路线按研究的具体目的的顺序表达——尤为重要，是给评审人的第一印象！•语言简单、平实、明确、直接；容易被理解和接受；正确和准确地将英文词句用中文表达出来•提供参考文献资料出处•预算合理：设备预算通常不要超过总预算的25%3.申请书撰写注意事项：摘要假设评审专家没有足够的时间看后面的内容，也能把握整个标书的主要内容。400字以内，概述研究方法、内容、目标、科学意义:问题提出（即背景,1～2句）,研究内容为主（要体现研究思路）,意义（1～2句,要明确、具体）。如：“用……方法（手段）进行……研究，探索/证明……问题，对阐明……机制／揭示……规律有重要意义，为……奠定基础／提供……思路”。摘要（例1）胰岛素抵抗状态下肝糖异生异常是导致T2DM空腹高血糖的主要原因，其受胰岛素信号和胰高血糖素信号通路调节，PGC1/FOXO1在此过程中起重要作用。本项目组前期工作中通过PGC1转录活性的高通量细胞功能筛选发现新基因CL91具有抑制效应，更重要的是其也能抑制肝糖异生限速酶PEPCK的转录活性，依赖于IRS/CRE顺式元件负调控PGC1的活性是可能的参与机制。本研究拟通过原代细胞和T2DM小鼠，从分子水平、组织水平和动物体内实验，探讨正常和胰岛素抵抗状态下新基因CL91影响肝糖异生的机制，以及在胰岛素信号和胰高血糖素信号调控下，新基因CL91和肝糖异生的关系，并阐明PGC1/FOXO1在此过程中的作用机理。本研究以PGC1/FOXO1相互作用为切入点，旨在研究胰岛素抵抗状态下新基因CL91对肝糖异生的影响以及同空腹高血糖的关系，为进一步发掘CL91的基因功能以及T2DM的临床应用研究提供线索。摘要（例2）胰岛素抵抗在2型糖尿病及其并发症的发病过程中起重要作用。炎性因子TNF-α是导致胰岛素抵抗的重要因素之一。我们前期的研究显示，TNF-α通过激活NADPH氧化酶引起氧化应激，进而活化JNK及NFκB信号通路，导致胰岛素抵抗。最近研究表明，TNF-α可增强蛋白磷酸酶4（PP4）的活性，而PP4是JNK及NFκB信号通路活化的新的调节因子。但PP4在TNF-α诱导的胰岛素抵抗中的作用尚未见报道。本项目首次探讨PP4在TNF-α诱导的胰岛素抵